FARMACOLOGIA

 

TIULO: Los Efectos Adversos de un Lote de Heparina Contaminada sobre la Salud de los Pacientes

AUTOR: Blossom D, Kallen A, Sasisekharan R y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Outbreak of Adverse Reactions Associated with Contaminated Heparin

CITA: New England Journal of Medicine 359(25):2674-2684, Dic 2008

MICRO : La heparina fabricada por Baxter Healthcare presentó sulfato de condroitina sobresulfatado (SCOs) entre sus componentes lo que determinó la aparición de hipotensión, náuseas y disnea entre los pacientes que la recibieron.

 

 

Introducción

La heparina no fraccionada es un fármaco anticoagulante que está compuesto por una mezcla heterogénea de polisacáridos sulfatados, y su principal actividad anticoagulante se produce a través de la activación de la antitrombina.

Es utilizada para la prevención o el tratamiento de los trastornos tromboembólicos, así como para prevenir la coagulación de la sangre extracorpórea durante la hemodiálisis y la cirugía cardíaca y para mantener la permeabilidad de los dispositivos intravenosos.

La heparina comercial se obtiene a partir de tejidos animales y sólo la de origen porcino ha sido aprobada en Estados Unidos.

La trombocitopenia inducida por la heparina es un fenómeno inmunológico bien conocido pero las reacciones de hipersensibilidad inmediata como los exantemas, el broncoespasmo, el angioedema y la anafilaxia asociadas con el uso de este fármaco han sido informadas en raras ocasiones.

En enero de 2008, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) iniciaron una investigación a nivel nacional acerca de las reacciones adversas graves que fueron detectadas por primera vez en el centro de hemodiálisis de un hospital pediátrico de Estados Unidos.

El CDC nacional identificó, en varios estados de ese país, otras reacciones similares entre pacientes sometidos a hemodiálisis y fotoféresis, entre otros procedimientos.

Los resultados preliminares sugirieron que la heparina utilizada sería una causa posible de estas reacciones.

Los síntomas se produjeron dentro de los minutos posteriores a la administración e incluyeron: edema facial, taquicardia, hipotensión, urticaria y náuseas.

En marzo de 2008, la Food and Drug Administration anunció que un compuesto "similar a la heparina" fue identificado como contaminante dentro de los ingredientes farmacéuticos activos utilizados en la heparina fabricada por Baxter Healthcare. Este contaminante fue el condroitín sulfato sobresulfatado (SCOs) que presenta la capacidad de activar a los sistemas de contacto y del complemento.

El presente estudio describe la investigación epidemiológica realizada por el CDC para establecer la causa de las reacciones de tipo alérgico en los pacientes sometidos a diálisis. Además, brinda una descripción clínica de las reacciones que se produjeron después de la administración de la heparina e informa acerca de las pruebas de laboratorio realizadas para detectar el contaminante en los viales de heparina provenientes de las instituciones donde se produjeron estas reacciones.

Materiales y métodos

La información acerca de las manifestaciones clínicas y de la exposición a heparina fue recolectada a partir de los pacientes que presentaron signos y síntomas compatibles con una reacción de tipo alérgica después del 1 de noviembre de 2007. Veintiún centros de diálisis que informaron la aparición de estas reacciones y veintitrés centros que no informaron reacciones adversas fueron incluidos en un estudio de casos y controles para identificar el nivel de factores de riesgo de cada institución. Los viales de heparina (VH) sin abrir provenientes de las instituciones que informaron reacciones adversas fueron revisados en búsqueda de contaminantes.

Los viales de heparina recibidos fueron clasificados de acuerdo con el número de lote y 10 lotes de la heparina fabricada por Baxter Healthcare fueron probados. Las muestras de cada uno de los lotes y de tres lotes de control fueron estudiados para corroborar la presencia de SCOs y fueron evaluados para determinar su efecto sobre la actividad amidolítica de la calicreína sobre el plasma humano como una medida de la activación de la vía quinina-calicreína.

Resultados

Desde el 19 de noviembre de 2007 hasta el 31 de enero de 2008, un total de 152 reacciones adversas asociadas con la heparina fueron identificadas en 113 pacientes provenientes de trece estados distintos. La investigación informó la presencia de 130 reacciones en 100 individuos sometidos a hemodiálisis, de 8 reacciones en 6 enfermos bajo tratamiento por afecciones cardíacas y de 14 reacciones en 7 sujetos sometidos a fotoféresis.

La media de edad de los 113 pacientes fue de 53 años y 57 (50.4%) de ellos fueron mujeres.

Un total de 149 reacciones (98.0%) se produjeron luego de la administración intravenosa de heparina. La marca de la sustancia utilizada de manera más común (92.8% de los casos) fue la fabricada por Baxter Healthcare.

El factor con la asociación más fuerte con las reacciones adversas observadas (presentes en el 100% de las instalaciones que informaron casos frente al 4.3% de las instalaciones de control; p < 0.001) fue el uso de heparina fabricada por Baxter Healthcare. Los VH fabricados por Baxter provenientes de las instalaciones que informaron reacciones contenían SCOs como contaminante.

Las reacciones adversas producidas por la heparina contaminada con SCOs estuvieron representadas por hipotensión (50.0%), náuseas (48.7%) y sensación de falta de aire (37.5%) dentro de los 30 minutos siguientes a la administración. Treinta y seis reacciones (23.7%) incluyeron al edema facial.

En el 15.3% de los casos, la reacción requirió de una nueva evaluación en el servicio de urgencias y en el 9.0% de estos sujetos, fue necesaria la hospitalización.

Ninguno de los 113 pacientes con reacciones adversas falleció inmediatamente después de la reacción. Tres muertes fueron informadas por el CDC entre los enfermos bajo tratamiento por afecciones cardíacas, pero las reacciones en ellos no cumplieron con la definición de caso ya que se produjeron entre 8 y 11 horas después de la administración de la heparina.

De las 130 reacciones de las cuales la información sobre el lote de heparina estaba disponible, 128 (98.5%) se produjeron en una instalación que tenía heparina contaminada con SCOs.

De las 54 reacciones de las que el número de lote de la heparina administrada era conocido, 52 (96.3%) ocurrieron después de la administración de heparina contaminada con SCOs.

Discusión

En el presente estudio se informan 152 casos de reacciones adversas asociadas con el uso de heparina contaminada entre el 19 de noviembre de 2007 y el 31 de enero de 2008.

La evaluación inicial de las reacciones entre los pacientes sometidos a hemodiálisis sugirió que la heparina era una causa potencial, y un estudio de casos y controles en cada institución afectada confirmó esta asociación epidemiológica fuerte entre la recepción de la heparina producida por Baxter Healthcare y la aparición de las reacciones adversas.

Los autores confirmaron la presencia de SCOs en los VH fabricados por Baxter Healthcare que fueron utilizados en los centros que denunciaron los casos, así como la capacidad de estos viales para inducir la activación de la calicreína y aportan pruebas de que la gran mayoría de los pacientes con reacciones habían sido expuestos a los VH contaminados con SCOs.
Investigaciones anteriores demostraron la capacidad de la heparina contaminada con SCOs de activar a la calicreína.

Las reacciones adversas que fueron comunicadas al CDC abarcaron distintos signos y síntomas que, de manera inicial, fueron observados en pacientes sometidos a hemodiálisis. Algunas manifestaciones fueron notorias como el edema facial, otras fueron más sutiles como el rubor y muchas de ellas no fueron inesperadas en enfermos sometidos a hemodiálisis o bajo tratamiento por afecciones cardíacas, como la hipotensión y la disnea.
Reacciones adversas similares han sido descritas entre los pacientes sometidos a diálisis y han sido atribuidas a diversas causas, entre ellas: las membranas del dializador, las impurezas del agua, los residuos de desinfectantes y ciertos fármacos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

La heparina por sí sola rara vez causa los síntomas que han sido informados en el presente análisis. A pesar de que algunas reacciones adversas han sido asociadas con la existencia de proteínas animales o alérgenos, la mayoría de los acontecimientos notificados vinculados con la heparina han sido secundarios a la contaminación microbiana.
Esta investigación acerca de la presencia de un contaminante en los productos de la heparina contribuye con la comprensión de la epidemiología y la biología de las reacciones adversas que se produjeron. Subraya la importancia de un mecanismo de salud pública para hacer frente a los eventos adversos graves de origen no infeccioso en el ámbito de la atención sanitaria, y señala el papel fundamental de los médicos en el reconocimiento y la denuncia de estos grupos de fenómenos inusuales a las autoridades competentes. Además, muestra la necesidad de una colaboración entre los distintos organismos de salud pública, médicos, investigadores e industria farmacéutica para prevenir posibles amenazas futuras asociadas con la prescripción de medicamentos.

Conclusión

La heparina contaminada con SCOs se relacionó epidemiológicamente con las reacciones adversas observadas a nivel nacional en esta situación. Las características clínicas de muchos de los casos apoyaron aún más la conclusión de que la contaminación de la heparina con SCOs fue la causa de este incidente.

 

Ref: FARMA