FARMACOLOGIA

 

 

TITULO: La Tigeciclina es un Nuevo Antibiótico de Amplio Espectro

AUTOR: Slover CM, Rodvold KA y Danziger LH

TITULO ORIGINAL: Tigecycline: A Novel Broad-Spectrum Antimicrobial

CITA: Annals of Pharmacotherapy 41(6):965-972, Jun 2007

MICRO: La tigeciclina es un fármaco emparentado con las tetraciclinas, con un adecuado perfil de eficacia y seguridad para el tratamiento de las infecciones complicadas intraabdominales y de la piel y los tejidos blandos. Dentro de su espectro se incluyen gérmenes como A. Baumanii y las cepas de S. aureus resistentes a meticilina; sin embargo, no es útil en el caso de infecciones por P. aeruginosa.

 

 

Introducción

La tigeciclina es un nuevo antibiótico, aprobado la Food and Drug Administration (FDA) desde 2005, con un espectro de acción que incluye bacterias grampositivas y gramnegativas y microorganismos anaerobios. Está indicada para el tratamiento de las infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos (ICPTB) por Escherichia coli, Enterococcus faecalis sensible a la vancomicina, Staphylococcus aureus sensible o resistente a la meticilina, Streptococcus anginosus, S. pyogenes y Bacteroides fragilis. También se utiliza como esquema terapéutico de las infecciones intraabdominales complicadas (IIAC) por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, E. coli, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, E. faecalis sensible a la vancomicina, S. aureus sensible a la meticilina, S. anginosus, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus micros y algunas especies del género Bacteroides (B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis y B. vulgatus).

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

La tigeciclina es la primera droga aprobada del grupo de las glicilciclinas, una nueva clase de fármacos semisintéticos que supera el mecanismo de resistencia a las tetraciclinas, caracterizado por la protección ribosomal y las bombas de eflujo. La tigeciclina tiene una estructura molecular similar a la minociclina, con una modificación en un radical en posición 9 que le confiere mayor espectro de acción. Este agente se une a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos y bloquea el ingreso del ARN de transferencia a su sitio ribosomal, de un modo cinco veces más eficiente que las tetraciclinas. Se asocia con una potente actividad in vitro contra las cepas de S. aureus y S. epidermidis resistentes a la meticilina, los enterococos resistentes a la vancomicina, B. fragilis y la mayor parte de las enterobacterias, incluso aquellas que expresan beta lactamasas de espectro extendido. Si bien la tigeciclina no actúa sobre Pseudomonas spp, Proteus spp y Providencia spp, tiene efectos in vitro sobre Acinetobacter spp, Stenotrophomonas maltophlia, Chlamydia pneumoniae, C. trachomatis y algunas especies del género Mycobacterium.

La mayoría de las bombas de exocitosis no remueven este antibiótico de su unión con los ribosomas bacterianos. Sin embargo, algunos gérmenes gramnegativos, como P. aeruginosa, pueden expresar bombas relacionadas con resistencia a múltiples fármacos, por lo que no son sensibles a la tigeciclina. Además, si bien sólo se ha señalado en forma ocasional la aparición de resistencia durante el tratamiento con este antimicrobiano el uso clínico de la tigeciclina no se encuentra lo suficientemente extendido para valorar por completo esta complicación potencial.

Con la indicación de una dosis de carga de 100 mg con administraciones posteriores de múltiples dosis de 50 mg, se observa una relación dosis-respuesta lineal para las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva. Las propiedades farmacocinéticas de la tigeciclina no se modifican con la edad, la raza y las enfermedades renales. En cambio, la disfunción hepática moderada o grave reduce la depuración sistémica del fármaco y, por lo tanto, se asocia con la prolongación de su vida media. Si bien la farmacocinética de la tigeciclina no se altera con los alimentos, las comidas parecen mejorar la tolerabilidad.

La unión a proteínas plasmáticas varía entre el 71% y 89% y alcanza concentraciones mayores a las plasmáticas en la bilis, la vesícula biliar, el colon y los pulmones, en especial en los macrófagos alveolares. Por el contrario, la exposición sistémica de la tigeciclina en el hueso y el líquido sinovial es inferior a la sérica. Asimismo, en ausencia de inflamación meníngea, las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo después de una dosis de carga varían entre 5.5% y 41% de los niveles plasmáticos.

El 85% a 90% del antibiótico se elimina sin cambios metabólicos por medio de la excreción biliar, por lo que no se afecta la actividad de la mayor parte de las isoenzimas del complejo citocromo P450, incluidas las formas CYP1A2, 2C8, 2C19, 2D6 y 3A4. Por otra parte, se asocia con un efecto posantibiótico in vitro prolongado, tanto sobre bacterias grampositivas como gramnegativas, que se atribuyen a un adecuado cociente entre el área bajo la curva y la concentración inhibitoria mínima.

Ensayos clínicos de eficacia

Mediante el análisis combinado de dos estudios internacionales multicéntricos se evaluó la eficacia de la tigeciclina, en comparación con la combinación de vancomicina y aztreonam, para el tratamiento de las ICPTB en pacientes con comorbilidades graves. Se excluyeron los sujetos con osteomielitis, fascitis necrotizante, neutropenia o alteraciones del flujo arterial. Se consideraron criterios principales de valoración, la eficacia clínica y la seguridad de la monoterapia con tigeciclina. De acuerdo con el protocolo por intención de tratar, se obtuvieron tasas de curación similares para los dos esquemas de tratamiento, tanto para las infecciones monomicrobianas como para las provocadas por flora polimicrobiana. Asimismo, no se observaron diferencias en el índice de erradicación microbiológica, incluso en los casos de infecciones por S. aureus resistentes a la meticilina. De todos modos, los autores señalan que los efectos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes en los participantes tratados con tigeciclina, que también se asoció con la prolongación de los tiempos de protrombina (p = 0.010) y de activación parcial de la tromboplastina (p = 0.034). En cambio, la administración de vancomicina y aztreonam se relacionó con mayor incidencia de reacciones cardiovasculares, eritema cutáneo, prurito y alteraciones en las enzimas hepáticas. De esta manera, los investigadores afirman que la monoterapia con tigeciclina parece tan eficaz y segura como la combinación de aztreonam y vancomicina para el tratamiento de las ICPTB.

La tigeciclina también ha sido aprobada por la FDA para la terapia de las IIAC. En el análisis combinado de dos trabajos aleatorizados, internacionales y multicéntricos de fase III se comparó la respuesta clínica y microbiológica del tratamiento con tigeciclina en relación con el uso de imipenem-cilastatina. Las tasas de curación clínica fueron semejantes para ambos esquemas terapéuticos (p < 0.0001), al igual que los índices de erradicación de los microorganismos involucrados con mayor frecuencia. En los sujetos tratados con tigeciclina se describió mayor prevalencia de efectos adversos gastrointestinales, aunque el número de pacientes que abandonaron el estudio por esta causa fue similar en ambos grupos. De este modo, los autores sostienen que el tratamiento de las IIAC con tigeciclina se asocia con eficacia y seguridad similares a las del imipenem-cilastatina. Sin embargo, se destaca que, en todos los ensayos publicados, se incluyeron pacientes con enfermedades leves a moderadas, cuyos promedios de valores en la escala APACHE II no superaban los 6 puntos.

En otro orden, en un trabajo de 2006 se han presentado datos preliminares que señalaron que la tigeciclina parece tan eficaz como la levofloxacina para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.

Efectos adversos e interacciones farmacológicas

Los efectos adversos del tratamiento con tigeciclina se asemejan a los asociados con las tetraciclinas: las náuseas, los vómitos y la diarrea son los más habituales. Estos efectos gastrointestinales aparecen, en general, dentro de las primeras 48 horas de la administración del fármaco y sólo provocan de manera ocasional la necesidad de interrumpir el uso del fármaco. En los estudios que evaluaron la farmacocinética de la tigeciclina se permitió el uso de diversos antieméticos, en especial la metoclopramida, sin complicaciones relacionadas con su utilización.

La tigeciclina sólo es metabolizada parcialmente en el hígado, por lo que se considera que presenta bajo nivel de interacciones farmacológicas. De todos modos, la administración de este antibiótico se ha asociado con alteraciones en el tiempo de activación de la tromboplastina, por lo que su fabricante recomienda el control de estos parámetros. Por otra parte, se sugiere la evaluación del índice internacional normatizado en los sujetos que reciben anticoagulantes orales.

Debido a su similitud estructural con las tetracicilinas, se considera que la tigeciclina puede relacionarse con otros efectos colaterales como la pancreatitis, la fotosensibilidad, las acciones antianabólicas y las alteraciones de la pigmentación dentaria. Tampoco se utiliza en pacientes menores de 18 años y se encuentra contraindicada durante el embarazo.

Se administra exclusivamente por vía intravenosa, con una dosis de carga de 100 mg, sucedida de administraciones de 50 mg cada 12 horas en infusiones de entre 30 a 60 minutos. Las dosis de mantenimiento se reducen a la mitad en el caso de insuficiencia hepática definida por una escala de Child-Pugh de grado C. El costo del tratamiento es similar al de la terapia con imipenem-cilastatina y aztreonam.

Recomendaciones

Los investigadores señalan que la tigeciclina tiene una elevada actividad in vitro sobre una amplia variedad de bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobias, si bien no se recomienda su uso en pacientes en los que se presume infección por P. aeruginosa.

Como es fundamentalmente bacteriostática, se ha puesto en duda su utilidad para el tratamiento de las infecciones bacteriémicas, aunque la tasa de resultados favorables parece similar a la de la terapia con imipenem-cilastatina en los individuos con IIAC con bacteriemia concomitante.

De este modo, la tigeciclina se considera una alternativa para el tratamiento empírico de las ICPTB y las IIAC leves y moderadas. Además, constituye una opción terapéutica para las infecciones por cepas de S. aureus resistentes a meticilina en los pacientes alérgicos a la vancomicina y puede ser útil en el caso de infecciones polimicrobianas por gérmenes de alta resistencia, como Acinetobacter baumanii o las bacterias productoras de beta lactamasas de espectro extendido. Por lo tanto, los autores concluyen señalando que la tigeciclina es un antibiótico de amplio espectro con un perfil de seguridad aceptable y con un esquema de dosificación conveniente.

 

Ref: FARMACOLOGIA, INFECTOLOGIA