FARMACOLOGIA

 

TITULO: Revisión de los Tratamientos Breves con Altas Dosis de Levofloxacina

AUTOR: Anderson V, Perry C

TITULO ORIGINAL: Levofloxacin: A Review of its Use as a High-Dose, Short-Course Treatment for Bacterial Infection

CITA: Drugs 68(4):535-565, 2008

MICRO: Los tratamientos con 750 mg de levofloxacina durante 5 días para las infecciones respiratorias y urinarias graves son al menos tan seguros y eficaces como los esquemas terapéuticos habituales con 500 mg diarios por períodos más prolongados.

 

 

Introducción

La levofloxacina es una fluoroquinolona con actividad sobre algunas bacterias resistentes a la penicilina y a los macrólidos, como Streptococcus pneumoniae. Los esquemas terapéuticos con 750 mg de levofloxacina, administrados cada 24 horas durante 5 días, están aprobados en los EE.UU. para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), la sinusitis bacteriana aguda, la infección urinaria complicada (IUC) y la pielonefritis aguda. En este trabajo, los autores efectuaron una revisión de esta modalidad de tratamiento en los pacientes adultos.

Farmacodinamia

La levofloxacina es el L-isómero de la ofloxacina racémica, que actúa por inhibición de la topoisomerasa tipo IV (en los gérmenes grampositivos) y de la girasa de ADN de las bacterias gramnegativas. Estas enzimas son necesarias para la replicación, la trascripción, la reparación y la recombinación del ADN.

La actividad in vitro de la levofloxacina se mide a través de la concentración inhibitoria mínima necesaria para inhibir el crecimiento del 90% de las colonias (CIM90). En general, este antibiótico tiene buena actividad in vitro sobre las bacterias grampositivas, como S. pneumoniae (incluidas las cepas resistentes a penicilina). De todos modos, la sensibilidad de gérmenes como Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalis es variable. La CIM90 para S. pneumoniae fue de 1 mg/l y el 97% de las cepas aisladas fueron sensibles a este fármaco. Además, en general, la levofloxacina resulta activa contra las variedades de neumococo resistentes tanto a la penicilina como a los macrólidos.

En relación con S. aureus, la actividad de este antibiótico es variable, ya que, para las cepas sensibles a meticilina, la CIM90 de la levofloxacina es de 0.25 a 4 mg/l, mientras que para las formas resistentes a oxacilina y meticilina, la CIM90 puede superar los 64 mg/l. Sólo el 18.5% a 23.1% de estas cepas son sensibles a la levofloxacina. Del mismo modo, esta droga tiene actividad limitada contra E. faecalis (CIM90 entre 8 y más de 32 mg/l, aun en formas susceptibles a la vancomicina), con una sensibilidad de aproximadamente el 65%. Por el contrario, se observa buena actividad in vitro frente a otros gérmenes grampositivos como S. pyogenes y los estreptococos beta hemolíticos.

Asimismo, en numerosos estudios, la levofloxacina resultó eficaz in vitro contra las bacterias gramnegativas, como Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae y Moraxella catarrhalis (CIM90 ≤ 0.06 mg/l para los 3 microorganismos), así como contra Proteus mirabilis (susceptibilidad del 91.6%) y Escherichia coli (rango de susceptibilidad del 80.4% a 94.5%). Si bien en general esta fluoroquinolona tiene actividad contra Klebsiella pneumoniae, existen formas con altas tasas de resistencia, que incluyen a algunas cepas productoras de beta lactamasas de espectro extendido. En relación con otros gramnegativos, la levofloxacina es menos activa contra Pseudomonas aeruginosa (CIM90 de 0.5 mg/l a 64 mg/l, sensibilidad de 71% a 94%), Stenotrophomonas maltophilia, Citrobacter spp y Acinetobacter spp (sensibilidad del 19.6%). Por el contrario, este fármaco tiene buena actividad in vitro contra organismos atípicos como Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae.

En otro orden, los autores señalan que la actividad bactericida de la levofloxacina depende de sus niveles. De esta manera, la concentración bactericida mínima para el 90% es en general hasta 4 veces mayor que la CIM90 para la mayoría de las bacterias sensibles. Además, este fármaco presenta un efecto posantibiótico de 2 a 4.5 horas para gérmenes como el neumococo, S. aureus, K. pneumoniae y los anaerobios. Para las cepas de L. pneumophila, el efecto es de 2.1 horas a concentraciones 4 veces más elevadas que la CIM.

En cuanto a la resistencia, la incidencia mundial de esta complicación es menor al 1% para S. pneumoniae. La causa principal de la disminución de la sensibilidad de las bacterias es una mutación en los genes que codifican a la topoisomerasa y a la girasa de ADN. De acuerdo con los resultados de los programas epidemiológicos, otro mecanismo involucrado es la salida activa de la droga de las células como consecuencia de una mutación en algunos genes reguladores como mexR y nfxB.

Por otra parte, la actividad in vivo se calcula a partir de parámetros farmacodinámicos de laboratorio como el cociente entre el área bajo la curva y la CIM. En general, una proporción de 100 a 250 se relaciona con el efecto bactericida, aunque se ha descrito que un cociente de 30 es suficiente para S. pneumoniae.

Farmacocinética

Cuando se administra por vía oral, la levofloxacina se absorbe rápidamente con farmacocinética lineal de una manera bioequivalente a la formulación intravenosa. Los parámetros cinéticos obtenidos en estudios con voluntarios sanos son similares a los mencionados por el fabricante. La concentración plasmática máxima se alcanza 1 o 2 horas después de la dosis y la biodisponibilidad absoluta es del 99%. La exposición sistémica es similar para ambas formas de administración.

La unión a proteínas plasmáticas es independiente de la concentración del fármaco y varía entre el 24% y 38%. La levofloxacina se distribuye extensamente en los tejidos y se acumula en los macrófagos. La media de concentración de este antibiótico es superior a la plasmática en los pulmones, la mucosa de los senos paranasales, la orina, los leucocitos polimorfonucleares y el líquido epitelial.

El metabolismo hepático es menor del 5%, por lo que el fármaco es eliminado fundamentalmente por excreción renal como molécula intacta. La vida media plasmática es de 7.5 a 8.8 horas. En los pacientes con insuficiencia renal, el tiempo medio de eliminación se prolonga, por lo cual se recomienda ajustar la dosis. La levofloxacina no se remueve con la hemodiálisis y con la diálisis peritoneal, si bien la hemofiltración puede eliminar esta droga de la circulación de los pacientes críticos. En cambio, la farmacocinética de este antibiótico no parece modificarse con la edad, el sexo, la raza o la infección por VIH.

La absorción de este fármaco disminuye en presencia de cationes bivalentes, por lo que no debe administrarse junto con hierro, sucralfato, antiácidos que contengan magnesio o aluminio y multivitamínicos que incluyen cinc. Por el contrario, no se han descrito efectos farmacocinéticos significativos por interacción con teofilina, ciclosporina o digoxina.

Eficacia terapéutica

La eficacia de la administración por vía oral o intravenosa de un tratamiento de 5 días con 750 mg diarios de levofloxacina ha sido evaluada en numerosos trabajos aleatorizados, comparativos y multicéntricos en los EE.UU. En estas publicaciones se definió como criterio de valoración principal la tasa de curación clínica o la erradicación microbiológica del agente causal de la infección.

En un ensayo bien diseñado realizado en 2003 se aplicó este esquema terapéutico para el tratamiento de la NAC grave en comparación con la administración de 500 mg diarios de levofloxacina durante 10 días. Se efectuaron subanálisis para los pacientes infectados por gérmenes atípicos y para la población de más de 65 años. Se determinó que la terapia con 750 mg diarios de levofloxacina por 5 días no fue menos eficaz que el esquema convencional de 10 días, incluso en las poblaciones especiales antes mencionadas. La tasa de eficacia clínica fue del 90% al final del tratamiento y la erradicación microbiológica, similar para ambos grupos. En análisis posteriores del mismo trabajo se observó que el esquema de 5 días con altas dosis se asoció con mayor resolución de la fiebre (p = 0.001) y de la producción de esputo (p = 0.01). De acuerdo con los resultados de otras publicaciones, esta forma de administración fue al menos tan eficaz como el tratamiento con 500 mg diarios durante 10 días en los pacientes infectados por bacterias atípicas, en los ancianos y en los sujetos con NAC grave.

En relación con la sinusitis bacteriana aguda, en un estudio aleatorizado se comparó el esquema terapéutico de dosis elevadas durante 5 días con la administración de 500 mg de levofloxacina durante 10 días. Tanto la tasa de curación clínica como la erradicación microbiológica fueron elevadas en ambos grupos.

De la misma manera, en al menos 2 ensayos aleatorizados se comparó el esquema terapéutico con altas dosis de levofloxacina con la administración de ciprofloxacina durante 10 días para el tratamiento de las IUC, con la inclusión de la pielonefritis aguda. En ambos estudios, la terapia con 750 mg de levofloxacina durante 5 días resultó al menos tan eficaz como un tratamiento convencional con ciprofloxacina en el análisis por intención de tratar.

Tolerancia

Los datos sobre la tolerancia a la administración de 750 mg diarios de levofloxacina durante 5 días proceden del análisis conjunto de los distintos estudios clínicos. Entre los efectos adversos atribuidos al tratamiento, sólo la diarrea y el dolor abdominal fueron significativamente más frecuentes entre los pacientes que recibieron dosis elevadas al compararlos con los sujetos tratados con 500 mg diarios (p < 0.05 para ambas complicaciones). Las quinolonas se asocian con fotosensibilidad moderada a grave, así como con diarrea por Clostridium difficile y otros efectos adversos menos frecuentes, como polineuropatía, convulsiones, hipersensibilidad y prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Dosis

La dosis de 750 mg diarios de levofloxacina durante 5 días se encuentra aprobada en sus formas oral e intravenosa para el tratamiento de la NAC, la sinusitis bacteriana aguda y las IUC en pacientes con función renal normal. Los sujetos con un clearance de creatinina entre 20 y 49 ml/min deben recibir 750 mg cada 48 horas, mientras que para los pacientes con cifras entre 10 y 19 ml/min o en hemodiálisis se recomienda una primera dosis de 750 mg, sucedida por la administración de 500 mg cada 48 horas.

En los pacientes ancianos se sugiere precaución ante el uso simultáneo de otras drogas que pueden prolongar el intervalo QT, como los antiarrítmicos de clases IA y III. Asimismo, no se recomienda su administración simultánea con los corticoides, por el mayor riesgo de lesiones tendinosas.

Según la información disponible, la levofloxacina puede prolongar el tiempo de protrombina de los pacientes que recibieron anticoagulación con warfarina, por lo que se propone mayor vigilancia por la posibilidad de hemorragia. Por otra parte, la levofloxacina no se utiliza en pacientes menores de 18 años debido a la incidencia de alteraciones musculoesqueléticas.

Conclusiones

El tratamiento de la NAC, las IUC y la sinusitis bacteriana con 750 mg diarios de levofloxacina durante 5 días es al menos tan eficaz y bien tolerado como la terapia con 500 mg durante 10 días de la misma droga. Por lo tanto, este antibiótico constituye una valiosa herramienta contra gran cantidad de gérmenes resistentes a la penicilina y los macrólidos, pero debe considerarse cuidadosamente su uso para minimizar la aparición de resistencia.

 

Ref: FARMA, INFECTO