FARMACOLOGIA

 

TITULO: Actualización sobre Levosimendan

AUTOR: Antila S, Sundberg S, Lehtonen L

TITULO ORIGINAL: Clinical Pharmacology of Levosimendan

CITA: Clinical Pharmacokinetics 46(7):535-552, 2007

MICRO: El levosimendan es un agente sensibilizador al calcio con propiedades vasodilatadoras utilizado para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíaca aguda; parece ser seguro y no se han comunicado efectos adversos graves en las dosis aconsejadas.

 

 

Introducción

El levosimendan está indicado para el tratamiento a corto plazo de pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) crónica grave y descompensada en forma aguda, en situaciones en las que el tratamiento convencional no es suficiente y en las que se considera apropiado el apoyo inotrópico. Se utiliza por vía endovenosa y ejerce sus efectos principalmente a través de 2 mecanismos: sensibilización al calcio de las proteínas contráctiles en el músculo cardíaco, lo que se asocia con aumento de la contractibilidad, y apertura de los canales de potasio sensibles al ATP en el tejido vascular, lo que ocasiona vasodilatación.

Descripción química y farmacéutica

El principio activo es el enantiómero R(-), mientras que el S(+) es químicamente inactivo y no existe conversión al activo. Con el objetivo de alcanzar las concentraciones del fármaco de 0.025 mg/ml o 0.05 mg/ml, la droga se debe almacenar en refrigerador y diluirse con dextrosa al 5% antes de su utilización. Luego de la dilución, la solución se debe emplear dentro de las 24 horas y no se debe mezclar con otras preparaciones farmacológicas.

Farmacocinética

En estudios realizados en voluntarios sanos con simendan racémico se comunicó que la farmacocinética es lineal. La concentración plasmática y el área bajo la curva de concentración-tiempo aumentan en forma dependiente de la dosis luego de una infusión breve de 10 minutos entre las dosis de 0.1 mg y 5 mg en hombres sanos. La farmacocinética se describe mediante un modelo abierto de 2 compartimientos. El volumen de distribución del compartimiento central es de 10 l a 13 l, entre el 97% y 98% se une a las proteínas plasmáticas, el clearance varía entre 250 y 330 ml/min luego de una infusión por un período breve de 1 mg a 2 mg. Las concentraciones en equilibrio se alcanzan entre las 4 y 8 horas.

La vía metabólica principal es la conjugación con glutatión. Los metabolitos conjugados son farmacológicamente inactivos y se excretan por orina y heces. Los estudios en animales indicaron que se excreta en el intestino delgado, donde se reduce al metabolito OR-1855, que se convierte mediante acetilación al metabolito OR-1896. Estos 2 metabolitos circulantes tienen una vida media de eliminación mucho más prolongada. Si bien las concentraciones de levosimendan disminuyen rápidamente luego de detener la infusión, la concentración de los metabolitos continúa en aumento y el pico se produce entre las 48 y 78 horas luego de detener una infusión de 24 horas. La concentración en equilibrio de los metabolitos se puede alcanzar dentro de las 2 semanas. La IC no parece afectar la farmacocinética del fármaco o de sus metabolitos.

La escasa información existente en pacientes con disfunción renal leve a moderada sugiere que el levosimendan y sus metabolitos no son afectados desde el punto de vista farmacocinético. Sin embargo, la eliminación disminuye en pacientes con insuficiencia renal grave y en aquellos que se encuentran en hemodiálisis. En pacientes con disfunción hepática moderada, luego de una infusión de 0.1 g/kg/min durante 24 horas no se altera la farmacocinética del levosimendan pero la eliminación de su metabolito activo se prolonga. Por este motivo se debe ser cauto con la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal leve a moderada y se encuentra contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave.

La farmacocinética no es afectada por el sexo ni se han encontrado diferencias en pacientes caucásicos y de raza negra, no se cuenta con información de sujetos asiáticos o de otros grupos étnicos.

El perfil farmacocinético en pacientes pediátricos con cardiopatías congénitas luego de una infusión de 10 minutos, fue similar al de los adultos. Sin embargo, como no se detectan metabolitos con la infusión breve, la información sobre la farmacocinética es limitada y se carece de datos sobre distribución, eliminación y excreción del metabolito activo en esta población.

No se han comunicado efectos sobre la farmacocinética del levosimendan con beta bloqueantes, digoxina, itraconazol, warfarina, felodipina, mononitrato, carvedilol y captopril. Como la información sobre el metabolismo del metabolito activo OR-1896 es escasa, deben considerarse las posibles interacciones farmacológicas luego de la terminación de la infusión.

Farmacodinamia

En individuos sanos, la mayoría de los estudios se realizaron con infusiones breves de 5 a 10 minutos y con dosis de hasta 24 g/kg. En general, no se comunicó aumento de la frecuencia cardíaca (FC) en dosis de hasta 1 mg (12 g/kg). El fármaco aumentó el gasto cardíaco y la fracción de eyección en una respuesta dependiente de la dosis. En la mayoría de los estudios, la dosis de 2 mg (24 g/kg) o superior produjo un incremento de la FC. El aumento en el rendimiento cardíaco se atribuyó al incremento en la contractilidad y a la reducción de la poscarga debido a disminución de la resistencia periférica.

Los efectos beneficiosos del levosimendan sobre la hemodinamia no se asocian con un incremento en el consumo de energía por el miocardio. También se ha observado aumento en el flujo coronario y reducción en la resistencia vascular coronaria. Luego de la angioplastia en pacientes con infarto de miocardio (IM) y disfunción del ventrículo izquierdo, la infusión de 0.1 g/kg/min durante 24 horas incrementó en forma significativa la reserva coronaria y mejoró la hemodinamia en comparación con placebo.

Un estudio comunicó que el fármaco mejoró la función ventricular en pacientes con atontamiento miocárdico, demostrada por reducción significativa en el número de segmentos hipoquinéticos, 8.9 a 6.5 en comparación con un incremento de 7.8 a 8.5 en los que recibieron placebo.

Los resultados de 2 estudios que utilizaron dosis de carga sugieren que el levosimendan ejerce un efecto inotrópico directo sobre el corazón enfermo. Se ha comunicado una mejoría en la relajación cardíaca en pacientes con IC.

En un estudio electrofisiológico intracardíaco en pacientes con función cardíaca normal, evaluados por alteraciones del ritmo, la infusión de 0.4 g/kg/min de levosimendan durante 30 a 45 minutos no ejerció efectos sobre el intervalo QT respecto de los valores basales. El fármaco disminuyó en forma significativa el tiempo de recuperación sinusal y los períodos refractarios auricular y ventricular. Sin embargo, la prolongación del período refractario ventricular fue más que modesta. Se observó un incremento leve pero significativo en la duración del potencial de acción ventricular monofásico. Debido a que los efectos sobre el ventrículo no fueron importantes se estimó que la probabilidad de producir arritmias graves no fue alta.

Se ha comunicado que sólo las dosis superiores a las recomendadas aumentaron considerablemente la FC y prolongaron el intervalo QTc. En un estudio con 45 pacientes con IC, el levosimendan aumentó la incidencia de taquicardia ventricular no sostenida respecto del placebo.

Se comunicaron reducciones significativas en los niveles plasmáticos del péptido natriurético cerebral (PNC) y del NT-proPNC luego de una infusión de 24 horas. También se redujeron los niveles de endotelina-1, mientras que los de noradrenalina no cambiaron.

El levosimendan también posee efectos beneficiosos sobre las citoquinas proinflamatorias y los mediadores de la apoptosis.

El efecto del levosimendan sobre la presión capilar pulmonar duró cerca de 7 días. Los efectos sobre el gasto cardíaco, el NT-proPNC y el péptido natriurético auricular también estuvieron a favor de una duración prolongada de la infusión de levosimendan. La duración prolongada probablemente se deba a la formación del metabolito activo OR-1896.

Información clínica

En un estudio europeo realizado para determinar la dosis se incluyeron 151 pacientes con IC estable y clase funcional III, de origen isquémico, en los que la velocidad de infusión constante fue 0.05, 0.1, 0.2, 0.4 y 0.6 g/kg/min, mientras que la dosis de carga correspondiente fue 3, 6, 12, 24 y 36 g/kg, respectivamente. El criterio principal de eficacia fue la tasa de sujetos que respondieron en cada grupo de dosis, definido como el número de pacientes con 15% de incremento en el volumen sistólico o disminución del 25% en la presión capilar respecto de los valores basales luego de una infusión de 24 horas. El objetivo fue identificar la relación dosis-efecto y encontrar la menor velocidad de infusión que produjera una respuesta hemodinámica favorable en el 50% de los pacientes. Esta respuesta se alcanzó mediante la dosis más baja, si bien la diferencia con el placebo no fue significativa. El efecto del tratamiento para una respuesta favorable fue significativo y las dosis mayores tienen una clara relación dosis-respuesta.

En el US dose-escalation study, el levosimendan produjo mejoría hemodinámica estadísticamente significativa (dosis promedio 0.26 0.08 g/kg/min) tanto en la presión capilar como en el volumen sistólico a partir de las 6 horas. La mejoría hemodinámica continuó durante las 48 horas de duración del estudio.

Otros trabajos confirmaron que no existen signos de tolerancia hemodinámica sino que, por el contrario, los efectos se mantienen durante varios días luego de la suspensión de la infusión, debido a la formación del metabolito activo OR-1986.

En el estudio Levosimendan Infusion versus Dobutamine (LIDO) casi el doble de los pacientes mostraron mejoría significativa en el cuadro hemodinámico luego de 24 horas de tratamiento con levosimendan respecto de aquellos asignados a dobutamina (29% versus 15%). En comparación con la dobutamina, el levosimendan produjo un incremento similar del gasto cardíaco pero con descenso de la presión capilar mayor. Es interesante mencionar que los efectos hemodinámicos del levosimendan no se atenuaron por la utilización conjunta de beta bloqueantes. Se ha comunicado que el levosimendan produjo mejoría de la disnea y la fatiga respecto del placebo. El estudio LIDO comunicó que mayor número de pacientes presentó mejoría de estos síntomas con levosimendan respecto de la dobutamina, si bien las diferencias no fueron significativas.

En la fase piloto del estudio Randomized Evaluations of Levosimendan (REVIVE-1), se observó mejoría sintomática y más frecuente en los pacientes tratados con levosimendan que con placebo (49% versus 33%), si bien la diferencia no fue significativa. En el estudio REVIVE-2 se evaluaron criterios clínicos que incluyeron cambios en los síntomas, muerte o empeoramiento de la IC luego de 5 días de terapia. En ese trabajo, 33% más pacientes tratados con levosimendan experimentaron mejoría en comparación con los que recibieron placebo y 26% menos sujetos mostraron deterioro respecto de lo observado con placebo.

En el estudio LIDO, el seguimiento para evaluar la mortalidad fue de 31 días posteriores al ingreso. Al día 31, el 7.8% de los pacientes asignados a levosimendan y el 17% de los que recibieron dobutamina habían fallecido. Este seguimiento se extendió en forma retrospectiva a 180 días con una tasa de mortalidad de 26.2% y 38%, respectivamente.

En el estudio Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct (RUSSLAN), los pacientes asignados a levosimendan tuvieron menor probabilidad de morir en comparación con los asignados a placebo durante el seguimiento de 14 días luego del estudio (11.7% versus 19.6%); esta diferencia se mantuvo hasta los 6 meses luego del tratamiento.

El estudio Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low Output Heart Failure Study (CASINO) detuvo en forma prematura la inclusión de pacientes debido a que la evaluación de seguridad en un análisis interno reveló superioridad clara del levosimendan sobre el placebo y la dobutamina. A los 180 días, la tasa de mortalidad fue significativamente más baja en el grupo levosimendan (18%) en comparación con el que recibió placebo (28.3%) y dobutamina (42%).

El estudio SURVIVE, que incluyó 1 327 pacientes, comunicó que la mortalidad a los 6 meses fue similar entre levosimendan y dobutamina (26% versus 28%). En el día 31, los pacientes con antecedentes de IC mostraron una tendencia hacia un menor riesgo de muerte en el grupo levosimendan.

Los efectos adversos comunicados con más frecuencia fueron las cefaleas y la hipotensión. En el estudio LIDO se observó una menor incidencia de alteraciones en el ritmo en el grupo levosimendan respecto de la dobutamina, lo mismo se observó para la angina o la isquemia. En el estudio REVIVE-2, los pacientes tratados con levosimendan presentaron más efectos adversos relacionados con la vasodilatación que aquellos que recibieron placebo. La hipotensión se comunicó en el 50% del grupo de tratamiento activo respecto del 36% de los controles. La frecuencia de fibrilación auricular (FA) fue 8% versus 2%.

Se ha realizado un metaanálisis de registros ambulatorios de electrocardiograma (ECG) en un total de 386 pacientes de 10 estudios con levosimendan. No se observaron diferencias significativas respecto del placebo en la aparición de bradiarritmias, bloqueo aurículo-ventricular o arritmia ventricular o supraventricular. La incidencia de taquicardia supraventricular o ventricular fue similar en ambos grupos. Una limitación de este análisis fue que se evaluó sólo los efectos de la droga administrada por vía parenteral y no del metabolito activo.

Conclusiones

El levosimendan es un agente sensibilizador al calcio con propiedades vasodilatadoras utilizado para el tratamiento a corto plazo de la IC aguda. En la práctica clínica se administra una dosis de carga de 6 a 12 g/kg seguida de una infusión continua de 0.1 a 0.2 g/kg/min por un máximo de 24 horas. El fármaco tiene breve vida media, de aproximadamente 1 hora, pero da origen a un metabolito activo, el OR-1896, con una vida media de eliminación de 70 a 80 horas. La formación del metabolito activo probablemente es responsable de la duración prolongada de la infusión de 24 horas del levosimendan. El fármaco y sus metabolitos incrementan el gasto cardíaco y reducen la presión de llenado y los niveles plasmáticos de NT-proPNC, efectos que duran al menos 7 días. Además de la mejoría hemodinámica, el fármaco mejora los síntomas de IC y el estado clínico de los pacientes, si bien su efecto sobre la mortalidad no se ha establecido en forma definitiva. No se han comunicado interacciones farmacológicas significativas aunque esta información es limitada.

Desde su aprobación en Suiza en el año 2000 no se han comunicado efectos adversos graves y parece ser bien tolerado en dosis de hasta 0.2 g/kg/min durante 24 horas. También se lo ha investigado en infusiones de hasta 7 días, pero las infusiones de duración prolongada se asociaron con incremento marcado en la FC y pueden no ser seguras en pacientes inestables desde el punto de vista hemodinámico.

 

Ref: FARMA, CARDIO