FARMACOLOGIA

 

TITULO: La Farmacogenética y la Farmacogenomia pueden Contribuir con la Maximización de la Eficacia y Seguridad de las Drogas

AUTOR: Klotz U

TITULO ORIGINAL: The Role of Pharmacogenetics in the Metabolism of Antiepileptic Drugs: Pharmacokinetic and Therapeutic Implications

CITA: Clinical Pharmacokinetics 46(4):271-279, 2007

MICRO: La evaluación terapéutica de las drogas antiepilépticas representa una prueba fenotípica directa y es el método de elección para individualizar un esquema de dosificación, aunque en general no se emplea al administrar los antiepilépticos más nuevos porque no existen objetivos de evaluación aceptados.

 

 

Introducción

Las diferencias de respuesta a las drogas entre los pacientes, en términos de eficacia clínica y efectos adversos son muy frecuentes. Esta variabilidad es multifactorial e incluye factores ambientales, genéticos y de la enfermedad que modifican la farmacocinética de las drogas. Respecto de los antiepilépticos, ningún agente es efectivo en más del 60% de los pacientes y todos ocasionan efectos adversos considerables en un porcentaje variable de sujetos. En el pasado se intentó optimizar el resultado del tratamiento mediante la individualización de la dosis y la evaluación de los niveles plasmáticos de la droga o monitoreo terapéutico de la droga, que permitió reconocer y controlar la variabilidad farmacocinética. En general, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son proporcionales a la dosis administrada y se relacionan de manera inversa con la depuración sistémica del antiepiléptico. El objetivo de la presente revisión fue resumir los datos existentes sobre el modo en el que la variabilidad genética de las enzimas que metabolizan los antiepilépticos afecta su efecto clínico.

Farmacocinética y farmacogenética de las drogas

Los procesos metabólicos de las drogas incluyen reacciones de fase I y II en las que participan diferentes enzimas. Durante los últimos años, las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) fueron las más evaluadas y se demostró la existencia de variantes genéticas para varias de ellas. Estos polimorfismos afectan la exposición sistémica a la droga, es decir, el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo. No obstante, aún se discute la importancia clínica de las diferencias farmacocinéticas halladas.

La farmacogenética es el estudio de la variación interindividual de la secuencia de ADN relacionada con la respuesta a una droga; en cambio, la farmacogenomia es el estudio de la variabilidad de la expresión de genes individualmente relacionados con la susceptibilidad a la enfermedad y a la respuesta a la droga a nivel celular, tisular, individual o poblacional. En consecuencia, ambas disciplinas tienen objetivos en común, aunque la última es más nueva y abarcadora.

Si bien inicialmente se estudiaron las mutaciones únicas, luego se reconoció que la mayoría de las diferencias de respuesta a las drogas se debían a múltiples genes y factores ambientales. Además, la función genética es variable, puede ser regulada por las drogas y existe un patrón de actividad que depende de la edad.

Variabilidad genética de las enzimas involucradas en el metabolismo de las drogas

En 1957 se describió la deficiencia genética de N-acetiltransferasa (NAT II), enzima que acetila a la isoniazida en una reacción de fase II. Asimismo, al administrar ciertas sulfonamidas pueden diferenciarse acetiladores lentos y rápidos. Las variaciones genéticas del CYP fueron las más evaluadas debido a su papel central en el metabolismo de las drogas. Los polimorfismos de las enzimas CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19 son los de mayor importancia clínica. En cuanto al metabolismo de los antiepilépticos, las 2 últimas son las más relevantes. Hace muchos años se reconocieron al menos 2 fenotipos de metabolizadores para diferentes sustratos de CYP2D6. Más recientemente se detectaron 2 fenotipos adicionales, se describieron más de 50 alelos para CYP2D6 y cerca de 50 drogas parcialmente metabolizadas por esta enzima, que no interviene en el metabolismo de los antiepilépticos.

La mefenitoína es una droga antiepiléptica creada en la década de 1940. Se informó el caso de un sujeto que refería un efecto adverso y tenía un impedimento acentuado para sintetizar 4-OH-mefenitoína. En consecuencia, se evaluó a los familiares del paciente y se halló que también presentaban este rasgo. Actualmente se sabe que los metabolizadores lentos no expresan CYP2C19 debido a una mutación del gen correspondiente y que existen más de 10 alelos mutados. Por definición, un metabolizador lento presenta mutaciones en ambos alelos, en tanto que los individuos heterocigotos u homocigotos con ambos alelos salvajes son metabolizadores rápidos. La frecuencia de metabolizadores lentos es superior entre los sujetos asiáticos.

Los genes de CYP2C19, CYP2C9 y CYP2C8 presentan una homología elevada a nivel nucleotídico y todos tienen polimorfismos genéticos. El primero contribuye con el metabolismo del diazepam y de la fenitoína, en tanto que el CYP2C9 es importante en el metabolismo de las drogas glipizida, tolbutamida, losartán, warfarina y fenitoína, entre otras. Las variantes más frecuentes representan los alelos predominantes y tienen consecuencias farmacocinéticas en los pacientes con mutaciones en ambos alelos.

Metabolismo de las drogas antiepilépticas

Las enzimas polimórficas CYP2C19, CYP2C9 y CYP2C8 contribuyen parcialmente con el metabolismo de algunos antiepilépticos como diazepam, fenobarbital, fenitoína y ácido valproico. Para la mayoría de los antiepilépticos, especialmente los más nuevos, el metabolismo por parte de enzimas polimórficas es irrelevante, dado que la vía principal de eliminación es la renal.

Metabolismo del diazepam

Es la benzodiazepina de referencia y aún es un agente de primera elección para el tratamiento agudo del status epilepticus. El 62% de la droga es desmetilada por CYP2C19 y, en menor medida, por CYP3A4. Como resultado se genera el metabolito activo N-desmetildiazepam o nordazepam, que luego es hidroxilado por el CYP2C19 al compuesto activo oxazepam. Asimismo, el diazepam es hidroxilado por el CYP3A4 y se convierte en el compuesto activo temazepam. De acuerdo con lo observado en un estudio, existen 2 fenotipos que se diferencian en el índice de eliminación hepática tanto del diazepam como el nordazepam. Debido a que las benzodiazepinas tienen margen de seguridad considerable, se cuestiona la relevancia clínica de la diferencia mencionada.

Metabolismo del fenobarbital

Recientemente se sugirió que el CYP2C19 está involucrado en la hidroxilación del 40% del fenobarbital administrado, en tanto que el 60% restante es metabolizado por otras enzimas. Además, sólo el 7.7% a 12.5% de la dosis se excreta como p-OH-fenobarbital y existen otras vías de eliminación más importantes para la droga. En consecuencia, el fenotipo o genotipo del CYP2C19 no influye significativamente sobre los resultados clínicos del tratamiento con esta droga.

Metabolismo de la fenitoína

La fenitoína tiene una vía metabólica saturable cuyo paso principal y limitante es la hidroxilación producida por CYP2C9. Este polimorfismo también está involucrado en el metabolismo de la droga. En un estudio se halló una variante alélica de CYP2C9 que se presenta con una frecuencia del 0.6% en sujetos afroamericanos y 0% en sujetos caucásicos. En otro trabajo se informó un índice metabólico significativamente inferior en pacientes con mutaciones en el gen de CYP2C19 en comparación con los sujetos sin esta mutación. Se concluyó que el 31% de la variabilidad total de la concentración de fenitoína se relacionaba con el genotipo CYP2C9 y que el índice metabólico puede ser un indicador de actividad individual del CYP2C9.

Recientemente se halló que los polimorfismos pueden explicar sólo el 6.5% de la variación total de los esquemas de dosificación de fenitoína administrados. Asimismo, se halló una disminución clínicamente relevante del índice máximo de metabolismo y de la depuración de la droga en pacientes portadores de mutaciones alélicas del CYP2C9 y CYP2C19, muy infrecuente en sujetos caucásicos. El autor recomienda para estos casos disminuir la dosis de fenitoína. Actualmente no se conoce con claridad la relación entre los efectos adversos de la droga y los polimorfismos del CYP2C9.

Metabolismo del ácido valproico

El ácido valproico es otro agente de primera elección para el tratamiento de los pacientes epilépticos. En casos muy raros puede ocasionar daño hepático debido a la formación de un metabolito tóxico catalizado por el CYP. Las vías metabólicas principales del ácido valproico son la glucuronidación y la oxidación. Los factores de riesgo para la hepatotoxicidad idiosincrásica mencionada son la edad menor de 2 años, el consumo de múltiples antiepilépticos y la presencia de comorbilidades. De acuerdo con los resultados de diferentes estudios, el CYP2C9 convierte a la droga en su metabolito tóxico 4-ene-valproato. No obstante, existen variantes alélicas que generan enzimas más eficientes para formar este metabolito. Aún no se conoce si existen variantes genéticas no identificadas de CYP2C9 responsables del potencial hepatotóxico de la droga. Además, se plantea la existencia de mecanismos tóxicos independientes del CYP.

Metabolismo de la carbamazepina

Es un inductor enzimático metabolizado principalmente por el CYP3A4, que la convierte en su metabolito activo 10,11-epóxido, el cual es inactivado y excretado libre o conjugado por vía renal. Debido a que algunos de los efectos adversos de la droga se atribuyen al epóxido mencionado, la hidrolasa que lo genera podría ser importante. Recientemente se identificaron 29 polimorfismos de nucleótido simple del gen que la codifica en pacientes epilépticos. Esta variabilidad genética podría tener cierto impacto sobre la frecuencia de efectos adversos e influir sobre la concentración plasmática de la droga y su metabolito activo. En general, la exposición a la carbamazepina no induce efectos adversos cutáneos pero, según los hallazgos de un estudio reciente, podrían asociarse con un polimorfismo de nucleótido simple del gen HLA. No obstante, ningún polimorfismo de los genes involucrados en el metabolismo de la droga resultó patogénico.

Recomendaciones terapéuticas con fundamentos farmacogenéticos

Actualmente existe una variación considerable a nivel de las enzimas involucradas en el metabolismo de las drogas, las proteínas transportadoras y los objetivos terapéuticos. No existen recomendaciones terapéuticas para los pacientes epilépticos en las que se tomen en cuenta los datos farmacogenéticos. Esto no es raro en relación con las drogas antiepilépticas, dado que sólo los polimorfismos CYP2C9/19 asociados con el metabolismo de la fenitoína tienen importancia clínica. En general se considera que la realización de estudios farmacogenéticos de las enzimas que metabolizan los antiepilépticos disponibles constituye una pérdida de tiempo y de recursos. En cuanto a los antiepilépticos más nuevos, su eliminación no se ve afectada por los polimorfismos genéticos y tienen interacciones escasas con otras drogas en comparación con los antiepilépticos más antiguos. Estas son propiedades favorables que deben ser consideradas a la hora de escoger la droga a administrar para el tratamiento de la epilepsia.

Conclusión

La evaluación terapéutica de las drogas antiepilépticas representa una prueba fenotípica directa y es el método de elección para individualizar un esquema de dosificación. No obstante, en general no se emplea al administrar los antiepilépticos más nuevos, dado que no existen objetivos de evaluación aceptados. De todos modos, la farmacogenética y la farmacogenomia pueden contribuir con la maximización de la eficacia y seguridad de la droga. Antes de formular recomendaciones terapéuticas para la práctica clínica son necesarios estudios adicionales. Es imperioso trasladar los datos genómicos estáticos a la función dinámica de las enzimas y proteínas, entre otros agentes.

 

Ref: FARMA