FARMACOLOGIA

 

TITULO: Investigan Nuevo Fármaco en el Tratamiento de la Diabetes Tipo 2

AUTOR: Miller SA, St Onge EL

TITULO ORIGINAL: Sitagliptin: A Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes

CITA: Annals of Pharmacotherapy 40(7-8):1336-1343, Jul 2006

MICRO: La sitagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidil peptidasa tipo IV que degrada el péptido símil glucagón tipo 1, una incretina que interviene en la homeostasis de glucosa a través del estímulo en la liberación de insulina. El presente estudio analizó las características farmacológicas y la efectividad de la sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2.

 

 

Introducción

El tratamiento de la diabetes tipo 2 (DBT2) comprende cambios en el estilo de vida, la dieta, el control de peso y el uso de fármacos que procuran normalizar los niveles de glucemia a través de un aumento en la secreción de insulina y en la sensibilidad de los tejidos frente a esta hormona. En los últimos años, uno de los mecanismos más estudiados en DBT fue el de las hormonas incretinas, que se liberan del tracto gastrointestinal en respuesta a la ingesta de alimentos e inducen la liberación pancreática de insulina.

El péptido símil glucagón tipo 1 (GLP-1) es una incretina que estimula la síntesis y secreción de insulina e inhibe la liberación de glucagón cuando los niveles de glucemia se encuentran elevados. Además, reduce el apetito, demora el vaciado gástrico y regula el crecimiento de las células beta del páncreas. Se administra en forma endovenosa o subcutánea y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la DBT2. Sin embargo, es rápidamente degradado por la acción de la enzima dipeptidil peptidasa tipo IV (DPP-IV). Investigaciones actuales se concentran en el desarrollo de inhibidores de estas enzimas para prolongar el efecto del GLP-1.

En el presente trabajo, las autoras revisaron las publicaciones disponibles sobre la sitagliptina, un inhibidor de la DPP-IV.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda en MEDLINE (1966-febrero2006) de artículos en idioma inglés bajo los términos inhibidor de la DPP-IV, incretina, MK-0431 y sitagliptina. Se revisaron todos los artículos relacionados con la farmacología, farmacocinética, seguridad y eficacia clínica. También se analizaron los resúmenes presentados en las reuniones anuales de la Asociación Americana de Diabetes en los años 2004 y 2005.

Discusión

Hormonas incretinas

Las incretinas son hormonas liberadas por el tracto gastrointestinal en respuesta a nutrientes (sobre todo, carbohidratos) que estimulan la secreción pancreática de insulina. GLP-1 es un ejemplo de incretina y la DPP-IV, de enzima que bloquea su acción. DPP-IV es una proteasa de la superficie celular que se encuentra presente en altas concentraciones en intestinos, riñones y médula ósea. Estudios clínicos demostraron que en los pacientes con DBT2 los niveles de GLP-1 están reducidos y que esto condiciona una respuesta insulínica posprandial inadecuada. Para contrarrestar esta alteración se han desarrollado inhibidores de DPP-IV. Estudios realizados en animales demostraron la eficacia de inhibir la enzima DPP-IV para promover un mejor control de la glucemia a través de la secreción apropiada de insulina estimulada por la ingesta y por concentraciones adecuadas de GLP-1.

Sitagliptina

Es un inhibidor competitivo, potente, reversible y altamente selectivo de la enzima DPP-IV. Dos estudios en seres humanos evaluaron el efecto de este fármaco sobre las concentraciones plasmáticas de DPP-IV. Uno de ellos reunió a 11 adultos hombres sanos. Al décimo día, los niveles plasmáticos de la enzima se redujeron 80% en quienes recibieron sitagilina. Con dosis de 25 mg/d o mayores se advirtió que los niveles de GLP-1 se incrementaban al menos el doble. El otro trabajo fue un estudio de seguimiento de 32 pacientes obesos normoglucémicos que comparó el tratamiento con 200 mg de sitagliptina 2 veces al día versus placebo durante 28 días. En los pacientes que recibieron el fármaco, la inhibición de DPP-IV fue 90% y los niveles de GLP-1 se incrementaron más del doble (2.7 veces).

Estudios clínicos

En un estudio de fase I en el que participaron 56 pacientes con DBT2 se evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia para reducir la glucemia de la sitagliptina en dosis única de 25 mg o 200 mg y se lo comparó con placebo. Los pacientes que recibieron el fármaco presentaron reducción significativa en el área bajo la curva de glucosa y en la glucemia, así como incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de insulina, péptido C y GLP-1.

Otro estudio en fase II analizó la eficacia de distintas dosis de sitagliptina en la reducción de los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c). Participaron 552 pacientes cuyos valores de HbA1c se encontraban entre 5.8% y 10.4%, que fueron aleatorizados en 5 grupos distintos a recibir placebo o dosis crecientes del fármaco. Luego de 12 semanas de tratamiento se observó la reducción de los niveles de HbA1c en todos los participantes que recibieron sitagliptina y se comprobó mayor disminución en quienes recibieron 100 mg una vez al día. Proporcionalmente, las reducciones mayores se verificaron en pacientes que presentaban niveles iniciales mayores de HbA1c.

Pocos estudios evaluaron el tratamiento en conjunto con fármacos hipoglucemiantes. Uno de ellos comparó sitagliptina con glipizida. Se trató de un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo del que participaron 743 pacientes con DBT2 que fueron distribuidos en 6 grupos: el primero recibió placebo; otros 4 grupos, dosis crecientes de sitagliptina y el sexto fue tratado con glipizida. Tras 12 semanas, el fármaco en estudio redujo los niveles de HbA1c en forma significativa respecto del placebo, y la mayor reducción se obtuvo con la dosis de 50 mg (0.77%). La glipizida produjo una disminución levemente superior en los niveles de HbA1c (1%). El tratamiento con sitagliptina fue bien tolerado y no estuvo asociado con incremento en el peso, mientras que los pacientes que recibieron glipizida experimentaron un aumento de 1.1 kg en promedio respecto del placebo.

Otro estudio comparó la eficacia de agregar 50 mg de sitagliptina (versus placebo) en 28 pacientes con DBT2 que recibían metformina. En aquellos que recibieron el tratamiento combinado, el nivel promedio de glucemia fue 125 mg/dl, mientras que en los participantes tratados con metformina y placebo fue de 157 mg/dl.

Según las autoras, se requieren estudios de mayores dimensiones que incluyan poblaciones más heterogéneas de pacientes (por ejemplo, mujeres y ancianos) y que evalúen la influencia de comorbilidades como obesidad, dislipidemia, insuficiencia hepática y renal e hipertensión arterial. Además, en los estudios futuros se necesitan ampliar los criterios de valoración y analizar en conjunto la glucemia en ayunas y posprandial, los niveles de HbAI1Cc, insulina, péptido C y glucagón. Como la sitagliptina puede afectar el sistema inmunológico se debe investigar la seguridad a largo plazo y valorar los cambios en el hemograma y el recuento de linfocitos.

Reacciones adversas

La DPP-IV tiene funciones inmunológicas: fija la enzima adenosindeaminasa (importante para el desarrollo y funcionamiento del sistema inmunitario) e interviene en la activación de las células T. Los fármacos inhibidores de la DPP-IV inhiben in vitro la actividad de estas células pero se requieren concentraciones elevadas para reproducir este efecto in vivo, sólo alcanzables con dosis mayores que las utilizadas en los estudios clínicos de pacientes con DBT2. Hasta el presente no se comunicaron efectos adversos relacionados con la función inmunológica en los pacientes que recibieron sitagliptina.

La enzima DPP-IV actúa en el catabolismo de hormonas (como la hormona YY), neuropéptidos (como la sustancia P) y quimiocinas derivadas de macrófagos. Su inhibición prolonga la acción de estas sustancias y, como consecuencia, pueden aparecer procesos inflamatorios, hipertensión arterial y reacciones alérgicas. Un riesgo potencial en el uso de inhibidores de DPP-IV es la inhibición de las enzimas relacionadas (DDP-II, DDP-8, DDP-9, α-proteνna activadora de fibroblastos). En animales de experimentación se demostró que la alteración del funcionamiento de estas enzimas podía originar la presencia de esplenomegalia, anemia y trombocitopenia. La sitagliptina es altamente selectiva para la DPP-IV y no se informaron efectos adversos de este tipo en los estudios clínicos. El fármaco no provoca hipoglucemia o aumento de peso al estimular la secreción de insulina sólo en presencia de glucosa.

Interacciones farmacológicas

Son limitados los datos sobre las posibles interacciones farmacológicas. Hasta el momento se realizó un solo estudio aleatorizado donde se evaluó la administración conjunta de sitagliptina y metformina en busca de alteraciones farmacocinéticas que finalmente no se encontraron. Todavía es insuficiente la información sobre interacciones de la sitagliptina y otros fármacos como antihipertensivos, hipolipemiantes y otros hipoglucemiantes orales.

Consideraciones terapéuticas

Si bien los resultados de los estudios clínicos realizados hasta el momento son promisorios, su aprobación final depende de los trabajos en fase III actualmente en curso. Hay varios ensayos clínicos en desarrollo que evalúan otros inhibidores de DPP-IV. De todos ellos, el fármaco más promisorio es vildagliptina, que fue efectiva en la normalización de los niveles de glucemia y, en combinación con metformina, en la disminución de los niveles de HbA1c.

Dosis y forma de administración

La dosis exacta y la forma de administración de sitagliptina no han sido determinadas. Los resultados de varios estudios clínicos indican que si se la administra una vez al día es al menos tan efectiva como 2 veces al día. Por lo tanto, de acuerdo con estos estudios, las autoras sugieren que dosis entre 25 mg y 200 mg, una vez al día, pueden ser efectivas.

Conclusiones

La sitagliptina es un fármaco desarrollado para el tratamiento de los pacientes con DBT2. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la enzima DPP-IV que degrada una incretina que favorece el control de la glucemia al estimular la síntesis y liberación de insulina. Estudios en fase II sugieren que la sitagliptina puede ser efectiva como monoterapia o asociada con metformina en el tratamiento de pacientes con DBT2 sin provocar efectos adversos como hipoglucemia y aumento de peso.

 

Ref: FARMA, CLMED