FARMACOLOGIA

 

TITULO : Farmacocinética de Ibuprofeno en Niños con Fibrosis Quística

AUTOR : Han EE, Beringer PM, Louie SG y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Pharmacokinetics of Ibuprofen in Children with Cystic Fibrosis]

CITA : Clinical Pharmacokinetics 43(3):145-156, 2004

MICRO : Ibuprofeno es un potente agente antiinflamatorio que afecta directamente la acción de los neutrófilos, los principales mediadores de la inflamación de la vía aérea en los pacientes con fibrosis quística.

 

Introducción

La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético autosómico recesivo que afecta a aproximadamente 30 000 individuos en los EE.UU. y es causada por el defecto en un gen único, el regulador de la conductancia transmembranaria de la fibrosis quística (RCTFQ). El RCTFQ funciona como un canal de cloruro, el que se encuentra presente en forma predominante dentro de las células epiteliales. Las mutaciones en dicho gen afectan varios sistemas orgánicos, produciendo las manifestaciones clínicas clásicas de inflamación e infección de la vía aérea, insuficiencia pancreática, íleo meconial e infertilidad. Las complicaciones pulmonares producen el 90% de la morbilidad y mortalidad entre los pacientes con FQ y, por lo tanto, sirven como blanco para las acciones de tratamiento, en particular de la inflamación crónica de la vía aérea, que lleva a bronquiectasias y eventual insuficiencia respiratoria.

Inflamación de la vía aérea

Se cree que la inflamación es debida a las persistentes infecciones endobronquiales de los pacientes con FQ, y que el defecto del gen RCTFQ en los pulmones produce disminución de la secreción de cloruros con incremento compensatorio de la absorción de sodio y agua, lo que es causa de mucus desecado dentro de la luz de las vías aéreas. Dicho mucus engrosado es resistente a la depuración por la barrera mucociliar y proporciona un medio ambiente propicio para el crecimiento bacteriano.

La presencia de bacterias en las vías aéreas estimula la activación mediada por los lipopolisacáridos del factor nuclear (FN)-k B, un regulador intracelular central de la respuesta inflamatoria, el que promueve la transcripción de citoquinas proinflamatorias, que incluyen interleuquinas (IL)-1b , factor de necrosis tumoral (FNT)-a , IL-6 e IL-8 con potente actividad quimiotáctica de los neutrófilos. Los quimiotácticos, especialmente leucotrieno (LT) B4 y la IL-8 estimulan los neutrófilos, y la elaboración de elastasa produce más reclutamiento de neutrófilos y mantiene el círculo vicioso de infección e inflamación. A su vez, el recambio de neutrófilos puede exacerbar aun más la obstrucción de la vía aérea a través de la liberación de ADN.

Tratamiento antiinflamatorio

La eficacia y la seguridad de los corticosteroides orales se evaluaron en un gran estudio controlado contra placebo, multicéntrico, a doble ciego, y si bien los análisis previos demostraron significativa disminución de la función pulmonar en los individuos que recibieron placebo, se observó frecuencia incrementada de cataratas, retardo del crecimiento y anomalías de la glucosa en el grupo con las dosis mayores de prednisona, por lo que el ensayo debió suspenderse en forma temprana.

Debido a su más benigno perfil de seguridad, la atención se dirigió hacia las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE), e ibuprofeno resulta en particular aconsejable para los niños con FQ, comentan los autores, debido a su gran empleo entre la población pediátrica en general.

Mecanismo de acción de los AINE

Los AINE inhiben la actividad de las ciclooxigenasas (COX), necesarias para la síntesis de distintas prostaglandinas (PG), incluyendo la PGE2. La PGE2 es un potente vasodilatador que promueve el flujo sanguíneo hacia la región inflamada, produciendo edema local e infiltración leucocitaria. Como clase terapéutica, los AINE no afectan la vía de la lipooxigenasa, responsable de la síntesis de LT que incluyen el LTB4, un potente quimiotáctico de los neutrófilos. El ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de la COX-1 y de la COX-2, aunque dicha inhibición no explica totalmente todas las respuestas antiinflamatorias. A dosis elevadas, el ibuprofeno inhibe la vía de la lipooxigenasa por medio de un mecanismo desconocido, por lo que disminuye la síntesis tanto de PGE2 como de LTB4. Además, inhibe también la activación del FN-k B estabilizando el complejo entre éste y su inhibidor, lo que a su vez disminuye la elaboración de IL-8 y de otras quimiocinas responsables del intenso proceso inflamatorio. No se conoce si los AINE más nuevos tales como los inhibidores selectivos de la COX-2 proporcionan actividad similar contra el LTB4 con altas dosis, y hasta que existan datos que demuestren que disminuyen la quimiotaxis de los neutrófilos, su papel clínico en la FQ no resulta claro.

Farmacodinamia del ibuprofeno

Se ha demostrado que el ibuprofeno inhibe la migración, adherencia, diapédesis y agregación de los neutrófilos en los modelos animales y humanos. Los distintos estudios evaluaron el beneficio de altas dosis de la droga en los pacientes con FQ aunque, debido a la ausencia de objetivos farmacodinámicos definitorios, la terapia debería ser diseñada para lograr picos de concentraciones máximas (Cmáx) superiores a 50 mg/l, con el objetivo de alcanzar las mejorías clínicas observadas en los estudios clínicos de pacientes con FQ.

La absorción de la droga en la población sana es más rápida en forma de solución, con tiempo hasta la obtención (tmáx) de la Cmáx < 0.25 hora, seguida por las tabletas (tmáx 2 horas) y otras formulaciones, retrasándose cuando se administra con los alimentos. En el plasma se une en forma extensa a las proteínas, y el área bajo la curva (ABC) se incrementa en forma no lineal con el aumento de las dosis de ibuprofeno, por lo que la depuración aparente (DA) y la biodisponibilidad son dependientes de la dosis.

Aun cuando los valores se corrigieron para la unión con las proteínas plasmáticas, se detectó índice medio levemente más lento luego de la administración de las tabletas en comparación con la suspensión, y se cree que es debido a las dificultades para diferenciar las fases de absorción y eliminación, con el relativamente más largo tiempo de absorción observado con las tabletas. El tmáx es independiente de la dosis, aunque es más corto con la solución que con las tabletas de ibuprofeno.

Farmacocinética de ibuprofeno en niños con fibrosis quística

Absorción

Como se ha demostrado también para otros compuestos, los niños con FQ presentan alteraciones de la absorción de ibuprofeno. Cuando se administraron dosis similares a niños con FQ y niños sanos de acuerdo con su peso corporal, la Cmáx y el ABC en los primeros fueron respectivamente 27% y 46% más bajos que en los sanos. El tmáx en particular parece diferir significativamente dependiendo de la dosis utilizada, aunque en promedio la Cmáx en los pacientes que reciben 20 a 25 mg/kg de ibuprofeno se obtiene a los 60 a 120 minutos y los 30 minutos, respectivamente, luego de la administración de la formulación en tabletas o en suspensión. El tmáx para las tabletas masticables es de esperar que fuera intermedio debido a su desintegración parcial, pero no difiere significativamente del de la presentación en tabletas.

El tmáx es más prolongado en los menores de 5 años, debido a que los niños de esa edad con FQ tiene mayor incidencia de reflujo gastroesofágico.

Los estudios con dosis escalonadas sugieren que la Cmáx y el ABC aumentan con el incremento de las dosis, si bien en forma no lineal; por ello no se observaron diferencias en el tmáx, lo que es coincidente con la unión a las proteínas plasmáticas saturables. Otros estudios han encontrado tmáx variables de acuerdo con las diferentes dosis administradas pero sin correlación significativa. Dicha alteración en el tmáx sugeriría un proceso de absorción saturable, aunque dichos estudios no estaban adecuadamente diseñados para detectar diferencias dependientes de la dosis en la farmacocinética, señalan los autores.

Otro factor que puede afectar las variaciones en la absorción de ibuprofeno es la diferencia entre las distintas marcas comerciales de la droga, por lo que luego de cambiar de una marca comercial a otra, en algunos ensayos fue necesario disminuir la dosis para lograr la Cmáx deseada.

Unión proteica y volumen de distribución

El ibuprofeno se une en gran medida a la albúmina plasmática (> 98%) y dicha unión parece estar limitada por la capacidad. No se conoce hasta dónde se extiende la no linealidad entre las dosis y las concentraciones totales de ibuprofeno entre los pacientes con FQ, debido a que se han efectuado pocos estudios con dosis escalonadas en esa población; si bien resultados preliminares sugieren relación no lineal entre las dosis, la Cmax y el ABC, al igual que lo observado entre los adultos sanos. De todas maneras, para proporcionar una representación más segura de la eficacia del régimen de dosificación, sería necesario determinar las concentraciones libres de ibuprofeno, particularmente entre aquellos pacientes con concentraciones proteicas plasmáticas disminuidas.

Eliminación

Con la administración de dosis similares se ha observado que la DA y la biodisponibilidad se encuentran marcadamente aumentadas en los pacientes con FQ en relación con los controles sanos. Sin embargo, no se encontró que difiriera la vida media de eliminación entre 2 grupos de niños, en relación con el correspondiente aumento en el volumen de distribución entre los pacientes con FQ. Existen varias posibles explicaciones para dichas diferencias en la depuración. Debido a que la DA y la depuración de vida media no están corregidas para la biodisponibilidad, la depuración determinada puede ser el resultado de biodisponibilidad disminuida. Por otro lado, dado que dichas estimaciones están basadas en las concentraciones de ibuprofeno totales, la unión a las proteínas saturables puede explicar parcialmente el incremento de la DA en los niños con FQ. Otro factor que contribuye a la depuración aumentada de ibuprofeno en niños con FQ es el aumento de la actividad de glucuronidación en esta población.

Un hecho de importancia para la optimización de la dosis es el grado de variabilidad entre los individuos para la farmacocinética de la droga, y se ha demostrado que se correlaciona significativamente con la edad, el peso y el área de superficie corporal.

Evaluación terapéutica de la droga

Tiempos de muestreo sanguíneo

La terapia con altas dosis de ibuprofeno (20 a 30 mg/kg cada 12 horas) con un objetivo de Cmáx de 50 a 100 mg/l, es la recomendada en los niños con FQ para el tratamiento antiinflamatorio. Las normas de la Cystic Fibrosis Foundation aconsejan evaluar las concentraciones de ibuprofeno 1, 2 y 3 horas luego de la administración, para determinar la adecuación de la terapia con grandes dosis de la droga. Se han recomendado esquemas alternativos de muestreo para los datos farmacocinéticos que deberían ser obtenidos 1, 2 y 3 horas luego de la administración de las tabletas, y 0.5, 0.75 y 1 hora luego de la ingesta de la suspensión.

Las normas actuales recomiendan la evaluación de la Cmáx para facilitar el control por consultorio externo de la terapia, si bien dicha Cmáx es relativamente insensible a las diferencias en la depuración de la población. La extensión del tiempo del último muestreo 1 o 2 horas permitirá la determinación tanto de la Cmáx como del ABC, pudiendo individualizarse la droga para lograr los objetivos de Cmáx y ABC que producen las diferencias en la depuración y en el volumen de distribución dentro de la población.

Efectos adversos de ibuprofeno a grandes dosis

Los efectos adversos informados más frecuentemente con las altas dosis de ibuprofeno en pacientes con FQ son el dolor abdominal, la conjuntivitis y la epistaxis. Hasta el presente, sólo 1 estudio clínico ha evaluado la relación entre la aparición de dichos efectos adversos y las distintas determinaciones de exposición a la droga (Cmáx y ABC), aunque el pequeño número de pacientes incluidos en el ensayo no permite relacionar los efectos adversos con las concentraciones plasmáticas de ibuprofeno. Se requieren más ensayos que correlacionen los valores específicos de Cmáx y ABC, para proporcionar mejor comprensión acerca del beneficio de la individualización de la terapia con ibuprofeno para cada paciente, evitando su toxicidad.

Interacciones con alimentos y drogas

La administración de ibuprofeno junto con los alimentos disminuye la Cmáx en aproximadamente 20% y prolonga el tmáx hasta 1.5 a 3 horas en los voluntarios sanos, y dicho efecto es más importante con las comidas grasas. Debido a que los pacientes son estimulados a consumir dichos alimentos para mantener su estado nutricional, esto puede producir cambios significativos en la Cmáx y el tmáx. Las enzimas pancreáticas son con frecuencia prescritas a los pacientes con FQ para aumentar la absorción de las grasas, aunque existe consenso de que las grandes dosis de ibuprofeno y dichas enzimas pueden tener efecto farmacodinámico aditivo. Una de las manifestaciones de la FQ es la enfermedad por reflujo gastroesofágico, con aproximadamente 20% de los pacientes que presentan pirosis y regurgitación. El tratamiento para su alivio sintomático puede ser proporcionado por los antagonistas H2, aunque no se han encontrado interacciones significativas debido a que ibuprofeno es un subsustrato del CYP2C9 y los antagonistas H2 son inhibidores del CYP2D6.

Debido a la gran unión proteica de ibuprofeno pueden ser posibles interacciones por desplazamiento competitivo de dicha unión, aunque no es probable que provoquen diferencias clínicamente significativas de la actividad.

Conclusión

La cronicidad de la infección pulmonar en los pacientes con FQ produce respuesta inflamatoria exagerada, que es la principal causa de declinación de la función pulmonar. Ibuprofeno es un potente agente antiinflamatorio que afecta directamente la acción de los neutrófilos, el principal mediador de la inflamación de la vía aérea en los pacientes con FQ. Faltan datos en los seres humanos que demuestren que ibuprofeno es efectivo cuando se administra a grandes dosis, aunque produzca aumento paradójico de la infección .

La farmacocinética de la droga parece estar alterada en los pacientes con FQ cuando se la compara con la de controles sanos, mostrando en particular reducción de la biodisponibilidad.

Se recomienda la evaluación de la droga ibuprofeno en pacientes con FQ debido a la respuesta bifásica a los mediadores inflamatorios demostrada in vitro, así como a la gran variabilidad entre los pacientes en cuanto a la farmacocinética. La diferencia en las características de absorción entre la formulación en tabletas y la suspensión requiere 2 diferentes esquemas de muestreo sanguíneo.

Gran cantidad de nuevas clases de agentes antiinflamatorios se encuentran actualmente en distintos estadios de desarrollo clínico, incluidos los inhibidores de la elastasa de los neutrófilos, los inhibidores de los leucotrienos, y los moduladores de citoquinas; de todas maneras, concluyen los autores, hasta que se compruebe que dichos componentes son más eficaces o presentan perfil mejorado de seguridad, las altas dosis de ibuprofeno continuarán siendo una terapia importante para combatir la inflamación de la vía aérea, entre los niños con FQ.

 

REF: FARMA, PEDIAT