FARMACOLOGIA

 

TITULO : Interacciones Farmacológicas de los Antagonistas del Receptor de Angiotensina: Comparación con otras Drogas Antihipertensivas

AUTOR : Unger T y Kaschina E

TITULO ORIGINAL : [Drug Interactions with Angiotensin Receptor Blockers: A Comparison with other Antihypertensives]

CITA : Drug Safety 26(10):707-720, 2003

MICRO : Los antagonistas de los receptores de angiotensina se asocian con un buen control de la presión arterial, usados solos o en combinación con diuréticos. Además, la posibilidad de interactuar con otros fármacos es muy baja en comparación con otras drogas antihipertensivas.

Importancia de las interacciones farmacológicas

El fracaso de los tratamientos antihipertensivos es un hecho relativamente frecuente; se estima que entre el 40% y el 60% de los enfermos que reciben fármacos para disminuir la presión arterial no logran las cifras tensionales esperadas. Aunque este fenómeno obedece esencialmente a la falta de cumplimiento de la terapia en forma adecuada, en un porcentaje considerable de los pacientes obedece a interacciones con otras drogas que reducen la concentración o actividad del antihipertensivo.

Si bien la hipertensión arterial afecta a individuos de todas las edades es más habitual en sujetos de edad avanzada, quienes a su vez son los que reciben una gran cantidad de medicamentos en forma simultánea. El número de tratamientos, la cantidad de profesionales involucrados en la atención del paciente así como la presencia de ciertas enfermedades son factores que se asocian con mayor riesgo de interacciones farmacológicas. Además, añaden los autores, los fármacos que se venden en forma libre también son muy consumidos por pacientes ancianos que desconocen sus potenciales efectos adversos y la capacidad de interactuar con otras drogas. Ciertas hierbas, los suplementos vitamínicos (erróneamente considerados completamente seguros), el alcohol y algunos alimentos pueden modificar el metabolismo de ciertos fármacos.

Tratamiento de los pacientes con hipertensión arterial

Es importante que la presión arterial se mantenga en las cifras adecuadas las 24 horas para que se reduzca el riesgo de eventos cardiovasculares potencialmente fatales. Las drogas que se utilizan en la hipertensión arterial incluyen ALFA-bloqueantes (menos usados en la actualidad), BETA-bloqueantes (BB), antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA).

Algunos de ellos pueden administrarse una vez al día mientras que otros deben ingerirse con mayor frecuencia. El perfil de toxicidad difiere de un grupo a otro pero en algunos pacientes los efectos adversos son inaceptables; este fenómeno incrementa la posibilidad de falta de adherencia. Los sujetos hipertensos tienen muy a menudo otras patologías, relacionadas o no con la hipertensión, que requieren tratamiento. Asimismo, son comunes las entidades agudas que requieren tratamiento específico. En el resto de la revisión, los autores analizan estos aspectos en los ARA en comparación con otros medicamentos disponibles para el manejo de la hipertensión arterial.

Interacciones farmacológicas no específicas

Algunas drogas utilizadas para otras enfermedades pueden afectar considerablemente la presión arterial. El uso de sustancias que per se inducen una caída de la presión arterial (anestésicos, antipsicóticos, ansiolíticos, antidepresivos tricíclicos) puede aumentar considerablemente el riesgo de hipotensión en pacientes que reciben drogas antihipertensivas. En forma opuesta, algunas drogas (esteroides, ciclosporina, antiinflamatorios no esteroides) pueden inducir incremento de la presión arterial y por ende, descender el efecto hipotensor de la medicación específica.

Interacciones farmacológicas de los ARA

Losartán

Uno de los motivos más frecuentes de interacción farmacológica es la inducción o inhibición del metabolismo enzimático, habitualmente mediado por enzimas del sistema citocromo (CYP) 450. El losartán es un ARA con afinidad por la CYP2C9 que transforma la droga en su metabolito activo, E-3174, que tiene entre 10 y 14 veces más efecto hipotensor que la droga madre. El losartán también tiene una afinidad moderada por la CYP1A2 y la CYP3A4.

El fluconazol es un inhibidor de la CYP2C9 que en algunos países se vende en forma libre. El fluconazol interactúa con el losartán y suprime el metabolismo de este último. Los estudios en voluntarios sanos mostraron que la concentración plasmática pico (Cmax) y el área bajo la curva (ABC) del losartán se elevan con la correspondiente reducción de los niveles plasmáticos de E-3174 cuando el losartán se usa simultáneamente con fluconazol. Aunque la relevancia clínica de este hecho aún no se estableció con precisión debe tenerse precaución cuando se emplean ambos fármacos a la vez. El itraconazol es otro antimicótico que, en cambio, no parece tener interacción farmacológica con el losartán.

El fenobarbital es un inductor de la CYP3A4. Administrado con losartán se asocia con reducción sustancial de la concentración plasmática de este último y de su metabolito, E-3174. Por ende, no se puede descartar la posibilidad de una interacción adversa cuando se los indica en forma simultánea.

El fluvastatín es una estatina que reduce los niveles de colesterol en sangre. Además de ser sustrato de la CYP2C9 tiene efectos inhibitorios sobre dicha isoenzima tanto in vivo como in vitro. La depuración del losartán se reduce en un 20% cuando se lo indica en combinación de fluvastatín pero este fenómeno no parece ser clínicamente relevante.

En teoría, el metabolismo del losartán podría afectarse por muchos fármacos antibacterianos. La rifampicina, utilizada en el tratamiento de la brucelosis, tuberculosis, lepra e infecciones estafilocócicas, es un potente inductor de la CYP3A4. Cuando el losartán se administra en forma simultánea con rifampicina, el ABC del primero se reduce en un 35% mientras que el ABC del E-3174 disminuye en un 40%. La vida media del losartán y de su metabolito desciende en un 50%. En forma opuesta, la eritromicina es un inhibidor de la CYP3A4 que no parece, sin embargo, afectar sustancialmente el metabolismo del ARA.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden aumentar la presión arterial por varios mecanismos específicos y no específicos. La indometacina atenúa el efecto del losartán sobre la presión arterial diastólica. La aspirina no parece comprometer sustancialmente el efecto hipotensor en sujetos con hipertensión esencial tratados con losartán.

Los estudios en voluntarios sanos no parecen indicar interacción importante entre el losartán y cimetidina, digoxina o warfarina. La ciclosporina también es sustrato de la CYP3A4 aunque aún se desconoce el efecto clínico de la posible interacción.

El jugo de pomelo es un importante inductor de la CYP1A2 que, cuando se lo consume con losartán se acompaña de reducción del ARA en sangre. En comparación con otros ARA, la eliminación urinaria del losartán es elevada. Cuando un fármaco se elimina en más de un 30% por vía renal, existe la posibilidad de interacción con otras drogas que se excretan también por orina. El losartán puede incrementar la eliminación urinaria de ácido úrico, xantinas y oxipurinol por compartir el mecanismo de transporte renal. La excreción de este último puede reducirse en forma considerable con un aumento del riesgo de litiasis renal.

La evidencia clínica no sugiere interacción clínica significativa entre losartán e hidroclorotiazida y de hecho ambos fármacos se utilizan con frecuencia en forma simultánea para lograr el control de la presión arterial.

Valsartán

Aún no se identificaron las enzimas que intervienen en el metabolismo de esta droga pero se sabe que ocurre mínima oxidación. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos mostraron escasa afinidad por la CYP2C9. Asimismo, se constató que el valsartán se une en forma elevada a las proteínas del plasma, esencialmente albúmina. Cuando el valsartán se utiliza en forma simultánea con ciclosporina existe la posibilidad potencial de interacción farmacológica. Lo mismo ocurre con el litio.

El tratamiento simultáneo con valsartán y furosemida no se asocia con alteración del metabolismo del ARA pero la Cmax, el ABC y la excreción urinaria del diurético pueden modificarse sustancialmente. No se ha visto interacción clínicamente relevante cuando se utiliza valsartán con amlodipina, digoxina, glibenclamida, hidroclorotiazida o indometacina. Los cambios inducidos por la cimetidina en el índice de eliminación renal del valsartán no son predecibles ya que la eliminación ocurre esencialmente por bilis, en forma de droga sin cambios. La biodisponibilidad de valsartán se reduce considerablemente cuando se lo ingiere cerca de las comidas.

Candersatán cilexetil

La prodroga se transforma por completo en candersatán durante la absorción en el tracto gastrointestinal. El fármaco se elimina fundamentalmente sin metabolizarse por orina y heces. En presencia de la familia de la CYP2C se forma un metabolito inactivo aunque la afinidad de la droga por la enzima es muy baja. La evidencia global sugiere que no existe interacción farmacológica clínicamente relevante cuando el ARA se administra en forma simultánea con hidroclorotiazida, nifedipina, digoxina, glibenclamida o anticonceptivos orales. El candersatán se asocia con reducción del 7% en la concentración de warfarina pero el tiempo de protrombina no se modifica en forma sustancial. Se observa mayor acción antihipertensiva del candersatán cuando se lo usa simultáneamente con hidroclorotiazida o amlodipina.

Irbesartán

El sistema de la CYP interviene en forma crucial en el metabolismo del irbesartán. En forma análoga a lo que se observa con el losartán, el irbesartán tiene una afinidad alta por la CYP2C9, CYP3A4 y CYP1A2. La tolbutamida y la warfarina inhiben competitivamente la oxidación del irbesartán. Asimismo, la nifedipina también es capaz de inhibir el metabolismo del irbesartán in vitro.

Un estudio en voluntarios sanos reveló que el irbesartán no afecta la farmacocinética o farmacodinámica de equilibrio de la warfarina. Tampoco parece haber interacción con hidroclorotiazida, nifedipina, tolbutamida, hidróxido de magnesio o digoxina, entre otros fármacos. Sin embargo, la evidencia in vivo e in vitro es contradictoria. El fluconazol se asocia con un incremento del 19% en la concentración plasmática del irbesartán y con un incremento del 63% en el ABC. Sin embargo, ninguno de estos cambios parece ser clínicamente significativo.

Eprosartán

El fármaco se elimina casi por completo sin cambios por bilis y orina; las CYP no parecen importantes en el metabolismo del eprosartán. Cerca del 37% de la droga se excreta por orina y, por ende, existe la posibilidad potencial de interacción farmacológica con otros fármacos que se eliminan por la misma vía.

Varias investigaciones realizadas en sujetos sanos evaluaron la interacción farmacocinética entre eprosartán, digoxina e hidroclorotiazida. El eprosartán no parece afectar en forma sustancial el metabolismo de la digoxina y de la hidroclorotiazida como así tampoco el de la warfarina o el de la glibenclamida. La administración simultánea de ranitidina, hidroclorotiazida, ketoconazol y fluconazol no altera significativamente la farmacocinética del eprosartán.

Telmisartán

Un estudio in vitro mostró ausencia de metabolitos del telmisartán dependientes del sistema de la CYP. El fármaco es muy liposoluble y se excreta fundamentalmente por bilis. La ingesta de otras drogas -amlodipina, hidroclorotiazida, ibuprofeno, paracetamol, simvastatín, warfarina o glibenclamida- no induce modificaciones importantes en el metabolismo del telmisartán. Este último tampoco afecta el metabolismo de la warfarina.

La Cmax de digoxina aumenta en un 50% cuando se la administra simultáneamente con telmisartán, pero no hay evidencia de toxicidad por digoxina. De hecho, un amplio estudio de farmacovigilancia realizado en casi 20000 individuos medicados con telmisartán en Alemania durante 6 meses no mostró efectos adversos sobre el metabolismo de la digoxina, recibida por el 7.3% de los participantes del estudio. No hay indicación de que la dosis del digitálico deba ser reducida.

Interacción farmacológica de los ARA en comparación con otros antihipertensivos

Diuréticos

Las interacciones importantes de los diuréticos tienen que ver esencialmente con el balance de agua y electrolitos. Las tiazidas pueden inducir hipopotasemia y por lo tanto deben administrarse con cautela cuando se indican otros fármacos que también descienden el nivel de potasio en sangre, como esteroides, anfotericina e itraconazol. El efecto hipopotasémico de la hidroclorotiazida puede contrarrestarse con el uso simultáneo de drogas que elevan el nivel del ion. Los ARA se acompañan de mejor control de la presión arterial y evitan el descenso del potasio inducido por el diurético.

La depuración del litio puede ser afectada por los diuréticos. El uso simultáneo de hidroclorotiazida y litio debe, por tanto, evitarse. El valsartán es el único ARA con capacidad de inducir intoxicación por litio. Los AINE aumentan la retención de agua y sodio, por lo que su uso con diuréticos del tipo hidroclorotiazida debe evitarse.

Betabloqueantes

Varios BB inhiben la CYP. Su liposolubilidad predice su afinidad por la CYP2D6 y la capacidad de interactuar en forma específica con otros fármacos. Sin embargo, ciertos factores estructurales también podrían ser importantes. Cuando se prescriben drogas como cimetidina, quinidina, rifampicina, fenobarbital y ciertas fluoroquinolonas en forma conjunta con BB -especialmente los que son metabolizados por el hígado (metoprolol, propranolol, bisoprolol)-, la presión arterial debe controlarse en forma continua por la posibilidad de un excesivo efecto antihipertensivo y la necesidad de ajustar la dosis. La asociación de propranolol o pindolol con los antipsicóticos tioridazina y clorpromazina es un ejemplo de interacción farmacológica que puede reducir la capacidad antihipertensiva de los BB. Es por ello que se recomienda evitar, en lo posible, las combinaciones señaladas. En cambio, hasta la fecha no existe ningún registro de interacción semejante en relación con los ARA.

Algunos BB pueden incrementar considerablemente la biodisponibilidad de digoxina, por lo que es necesario reducir la dosis de esta última. Si bien un trabajo sugirió posible interacción entre digoxina y telmisartán, la evidencia clínica no la confirmó.

El uso concomitante de BB y agentes hipoglucémicos no está contraindicado pero los enfermos deben ser alertados por la eventual aparición de hipoglucemia. Esta interacción no parece ocurrir con valsartán, candesartán, eprosartán y telmisartán en combinación con glibenclamida. La evidencia en conjunto sugiere que el uso de ARA e hipoglucemiantes orales no es peligroso.

Antagonistas del calcio

La mayoría de estas drogas, incluidas verapamilo, diltiazem, nifedipina, darodipina e isradipina inhiben la CYP3A4. Ocurren interacciones farmacológicas con otros fármacos metabolizados por la misma vía, como los antimicóticos del grupo azol, los antibióticos macrólidos, la cimetidina y el jugo de pomelo. El efecto farmacodinámico se traduce en mayor acción antihipertensiva por lo que la dosis del antagonista del calcio debe reducirse. El papel relativamente insignificante de la CYP3A4 en el metabolismo de la mayoría de los ARA explica la falta de riesgo en este sentido. La única excepción está representada por el losartán, con el cual existe evidencia de interacción farmacocinética cuando se lo administra simultáneamente con jugo de pomelo.

A diferencia de los ARA, existe la posibilidad de interacción grave entre antagonistas del calcio y anticonvulsivantes, broncodilatadores y bloqueantes de los receptores H2 de histamina. Una interacción particularmente importante se observa con el uso concomitante de verapamilo, nisoldipina, nifedipina, diltiazem, felodipina o nicardipina con digoxina. El verapamilo puede incrementar en un 50% los niveles plasmáticos de digoxina y ocasionar intoxicación. La reducción de la dosis de digoxina es crucial para evitar arritmias cardíacas. En cambio, no hay evidencia de que los ARA se asocien con este efecto.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

Los IECA se asocian más frecuentemente con interacciones farmacológicas, algunas de ellas con consecuencias sustanciales. Los IECA aumentan la sensibilidad a la insulina, por lo que pueden incrementar el efecto hipoglucémico de los antidiabéticos orales. Además, los IECA pueden ser causa de síncope y de hipotensión postural cuando se los usa simultáneamente con ciertos antipsicóticos.

Los AINE pueden atenuar el efecto hemodinámico de los IECA por la inhibición de la ciclooxigenasa, con lo cual se anula el efecto vasodilatador de los IECA mediados por prostaglandinas.

El resultado final es un menor control de la presión arterial.

En general, los ARA no parecen generar este problema, con excepción del losartán que reduce menos la presión arterial diastólica cuando se lo administra simultáneamente con indometacina.

Existe poca información en relación con la interacción entre IECA y ciclosporina. Con excepción del losartán, no parece ocurrir interacción entre los ARA y el inmunosupresor.

Algunas interacciones se limitan exclusivamente a algunos IECA. Por ejemplo, el captopril interactúa con digoxina y desciende los niveles de esta última en un 20%. Sin embargo, el ajuste de la dosis de digoxina rara vez es necesario ni con IECA ni con ARA.

Otra interacción potencialmente grave se da entre los IECA y el litio cuando los enfermos con trastorno bipolar medicado con litio reciben dichos antihipertensivos. En esta situación, la concentración plasmática de litio debe controlarse en forma estricta.

Selección de la terapia antihipertensiva

Con el objetivo de optimizar el control de la presión arterial, los fármacos prescritos deben ser bien tolerados y deben asociarse con poco riesgo de interacción farmacológica. La información en conjunto sugiere que esta última posibilidad es menos común con los ARA que con otros agentes hipotensores. Cabe destacar sin embargo que la mayor parte de la información deriva de estudios pequeños, muchas veces experimentales, que no reflejan con exactitud lo que ocurre en la práctica diaria, situación en la que además pueden agregarse otros elementos de interacción como dieta, tabaco y alcohol. Asimismo, las diferencias genéticas pueden ocasionar variaciones de 10 a 20 veces en la actividad de distintas isoenzimas de un individuo a otro.

Conclusiones

Algunos agentes antihipertensivos se asocian con más posibilidad de interacciones farmacológicas que otros. Cuando la combinación no puede ser reemplazada el paciente debe ser controlado de cerca. Debe recordarse que no todas las sustancias naturales son necesariamente inocuas. Los ARA, como clase de fármacos, se asocian con un buen control de la presión arterial, usados solos o en combinación con diuréticos. Además, se toleran bien. Los estudios clínicos mostraron repetidamente un perfil de seguridad semejante al del placebo; la posibilidad de interactuar con otros fármacos es muy baja en comparación con otras drogas antihipertensivas.

 

Ref: INET, SAMET, FARMA, CLMED, CARDIO