TRATAMIENTO DEL DOLOR

 

 

TITULO : Revisan las Dosis Óptimas de la Morfina Administrada por Vía Intratecal o Epidural

AUTOR : Pervez S, Gutierrez M, Carvalho B

TITULO ORIGINAL : Neuraxial Morphine and Respiratory Depression: Finding the Right Balance

CITA : Drugs 71(14):1807-1819, 2011

MICRO : La información en conjunto sugiere que la dosis óptima de morfina por vía intratecal es de 0.075 mg a 0.15 mg, mientras que la dosis óptima del fármaco, cuando se lo administra por vía epidural, es de 2.5 a 3.75 mg. El prurito, uno de los efectos adversos más frecuentes, se relaciona con la dosis. Recientemente, se han identificado agentes que podrían reducir el riesgo de depresión respiratoria, vinculado con el tratamiento con morfina.

 

Introducción

En 1984, la FDA aprobó la utilización de morfina por vía neuroaxial (NA) con fines analgésicos. La vía NA se asocia con efectos más prolongados, de 12 a 24 horas, en comparación con la administración por vía sistémica. La mejor analgesia posoperatoria, la deambulación precoz y la recuperación más rápida del tránsito intestinal son algunas de las ventajas vinculadas con el uso de opiáceos por vía NA, respecto de la administración por vía intravenosa.

En la actualidad, la morfina por vía NA es ampliamente utilizada en el período periquirúrgico porque se asocia con un efecto analgésico mayor y más prolongado y con la demanda de menos dosis, en comparación con la morfina, administrada por vía sistémica. Sin embargo, el uso de morfina por vía NA no elimina el riesgo de efectos adversos respiratorios y de otras complicaciones. De hecho, se han descrito casos de depresión respiratoria (DR) potencialmente fatal poco después de la introducción de esta nueva modalidad de terapia analgésica. La DR se relaciona con importante morbilidad y puede ocasionar daño cerebral permanente; además, aumenta considerablemente los costos para los sistemas de salud. Aunque el riesgo de DR es muy bajo, este ha motivado una subutilización de la morfina por vía NA en el contexto de la analgesia posquirúrgica. En la presente revisión, los autores analizan los trabajos publicados en inglés en MEDLINE, Cochrane, EMBASE y la Web of Sciences, desde 1945 hasta 2010, con el propósito de establecer pautas específicas al respecto.

 

Fisiopatología de la depresión respiratoria

La administración de morfina por vía epidural o intratecal puede asociarse con DR. La DR inducida por la morfina epidural es bifásica, de aparición precoz (antes de las 2 horas) o tardía (luego de las 2 horas). La mayoría de los casos de DR precoz se presentó en enfermos tratados con opiáceos lipófilos (sufentanilo o fentanilo) administrados por vía epidural. En cambio, la DR tardía se vincula con los preparados hidrófilos de morfina; por lo general, aparece entre las 6 y las 12 horas posteriores a la administración intratecal o epidural y puede persistir hasta 24 horas. La DR tardía obedece a la distribución del fármaco en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y a la penetración lenta en el tronco encefálico. La médula ventral expresa receptores para opioides µ, importantes en la regulación de la respiración. Históricamente, se consideró que la DR era consecuencia de la interacción de los opiáceos en el LCR con los receptores en el asta ventral medular. Sin embargo, los estudios más recientes en ratas sugirieron que la DR que aparece luego de la administración de opioides es secundaria al efecto de estos fármacos sobre los receptores µ y δ. Mαs recientemente aϊn, se reconoció que el complejo preBötzinger localizado en la médula tiene una participación fundamental en la DR vinculada con el uso de opioides. Las neuronas de dicho complejo expresan receptores para la neuroquinina 1 que son bloqueados en forma selectiva por los agentes opiáceos.

 

Farmacocinética de la morfina administrada por vía NA

La farmacocinética epidural, intratecal y plasmática de los agentes opioides es muy compleja y variable de un compartimiento a otro. La hidrofobicidad es el principal determinante de la biodisponibilidad de estos fármacos en los compartimientos intratecal y epidural. La morfina hidrófila se asocia con una alta biodisponibilidad en el LCR, penetra muy bien en la médula, ejerce efectos prolongados y tiene una menor absorción sistémica en comparación con los agentes lipófilos. Luego de la administración de morfina por vía epidural, existe una escasa correlación entre la analgesia y los niveles plasmáticos del fármaco, de manera tal que el efecto podría ser predominantemente medular. La concentración de morfina en el LCR, administrada por vía intratecal, es casi 3 veces mayor en comparación con los niveles plasmáticos. La distribución del fármaco en el LCR tiene un papel importante en la analgesia y también en los efectos adversos.

La acción prolongada depende del índice lento de disociación de la morfina de los receptores correspondientes. Además, la morfina se absorbe más lentamente desde el espacio intratecal, respecto de la administración epidural o intramuscular, con lo cual el efecto analgésico es todavía más prolongado.

La administración directa de morfina en el LCR representa el mejor abordaje para que se produzca la interacción del fármaco con los receptores de la médula espinal. La morfina no se metaboliza en el sistema nervioso central, de manera tal que el metabolito, la morfina-6-glucurónido, no se detecta en el LCR cuando la morfina se administra por vía intratecal. La depuración parece depender de la reabsorción en las granulaciones aracnoideas. La vida media de eliminación terminal en el LCR es de 2 a 4 horas, similar a la del plasma. Luego de la administración epidural, la concentración máxima en sangre y en LCR tiene lugar entre los 10 y 15 minutos, y entre 1 y 4 horas, respectivamente. La morfina epidural se asocia con concentraciones séricas similares a las que se logran cuando el fármaco se administra por vía intramuscular en dosis equivalentes.

 

Pacientes con mayor riesgo de presentar DR

El riesgo de DR, en relación con la administración de morfina por vía NA, es considerablemente mayor en ciertos enfermos, por ejemplo en los pacientes de edad avanzada, en los sujetos con obesidad mórbida, en los enfermos con apnea obstructiva del sueño y en los pacientes con patologías cardiovasculares. En 2009, la American Society of Anesthesiologists publicó pautas específicas para la prevención, la detección y el tratamiento de la DR asociada con la administración de opiáceos por vía NA. Cabe destacar, sin embargo, que la DR también puede presentarse en enfermos sin factores particulares de riesgo.

 

Incidencia de la DR

Las distintas definiciones aplicadas complican la interpretación y comparación de los estudios que valoraron este aspecto. Además, la DR asociada con la morfina por vía NA se relaciona con la dosis, de manera tal que los hallazgos de los primeros trabajos en los cuales se utilizaron dosis mayores de morfina no son aplicables a la práctica actual, ya que se emplean dosis de morfina mucho más bajas.

Aun así, la información en conjunto sugiere que la frecuencia de DR es del 0.26% al 3% cuando la morfina se administra por vía intratecal en dosis de 0.15 a 0.8 mg y del 0% al 2.8% cuando se la utiliza en dosis de 2 a 5 mg por vía epidural.

Dos metanálisis recientes sugirieron una incidencia de DR en los enfermos tratados con dosis bajas de morfina (< 0.2 y 0.2 a 0.3 mg) por vía intratecal, del 0% al 1.2%. En los trabajos realizados desde 2000 en adelante en un total de 985 enfermos (no incluidos en los metanálisis mencionados), la frecuencia de DR fue del 0% al 3.4%, en asociación con la administración de morfina por vía intratecal en dosis de 0.025 a 0.4 mg. Las diferencias entre los estudios pueden obedecer a las dosis, a los otros analgésicos utilizados, a las diferentes poblaciones y definiciones aplicadas de DR. Sin embargo, generalmente, los datos disponibles sugieren una frecuencia similar de DR cuando la morfina se administra por vía NA o sistémica. Los estudios más recientes indican que la administración de morfina por vía epidural e intratecal se asocia con la misma analgesia y con el mismo perfil de toxicidad (los efectos adversos más frecuentes incluyen la sedación, el prurito, las náuseas y los vómitos). No obstante, la aplicación epidural puede vincularse con la inyección accidental subdural o intratecal de morfina con sedación profunda y DR grave.

 

Dosis máxima (tope) de la morfina por vía NA; relación entre la dosis y la respuesta y efectos adversos relacionados con la dosis

La dosis óptima de morfina por vía NA es aquella que se asocia con el mayor beneficio analgésico y con el riesgo más bajo de efectos adversos.

Dosis de morfina por vía intratecal

La mayoría de los estudios se realizó en el ámbito obstétrico. En un estudio que comparó el efecto analgésico de dosis crecientes de morfina por vía intratecal luego de la cesárea, no se observó un mayor alivio del dolor en las pacientes que recibieron dosis > 0.075: 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 y 0.5 mg. En otro estudio, la administración intratecal de 0.1 y 0.2 mg luego de la cesárea se asoció con el mismo efecto analgésico; en cambio, el uso de 0.05 mg fue menos eficaz. Aunque la frecuencia de efectos adversos fue mayor entre las pacientes que recibieron 0.2 mg, no se registraron casos de DR. La dosis más baja indujo náuseas y vómitos con menor frecuencia. En otro estudio en mujeres sometidas a cesárea, la morfina intratecal en dosis de 0.1 mg y de 0.25 mg se relacionó con la misma eficacia; la dosis inferior, no obstante, indujo menos efectos adversos. En una investigación, la dosis asociada con el 50% de eficacia fue de 0.02 ± 0.05 mg; sin embargo, se comprobó una importante variabilidad en la respuesta analgésica de un enfermo a otro. En una revisión sistemática, los autores propusieron que la dosis óptima de la morfina por vía intratecal, luego de la cesárea podría ser de 0.1 mg. No obstante, la utilización simultánea de otros analgésicos, por ejemplo antiinflamatorios no esteroides, permitiría utilizar dosis más bajas aún. Por ejemplo, en un estudio, la dosis de 0.025 mg de morfina por vía intratecal en combinación con diclofenac por vía sistémica fue igual de eficaz que 0.05 o 0.1 mg de morfina.

En un estudio se compararon diferentes dosis de morfina por vía intratecal en pacientes sometidas a histerectomía abdominal total, bajo anestesia general. La dosis máxima por encima de la cual no se obtuvo mayor eficacia analgésica fue de 0.3 mg. En otra investigación en pacientes sometidos a colecistectomía con anestesia medular, se comparó la eficacia y la seguridad de 0.1, 0.12, 0.15 y 0.2 mg de morfina. La dosis óptima, asociada con la mayor eficacia y sin DR, fue de 0.06 a 0.12 mg. En cambio, la frecuencia de DR aumentó cuando se utilizaron dosis de 0.15 y 0.2 mg. En otro estudio en sujetos sometidos a reemplazo total de rodilla, la dosis óptima fue de 0.2 mg. Otro grupo evaluó diferentes dosis en pacientes sometidos a reemplazo total de cadera; en el estudio, la dosis analgésica óptima fue de 0.1 mg. La frecuencia de prurito se relacionó con la dosis; sin embargo, no se registraron casos de DR ni diferencias en la desaturación de oxígeno entre los enfermos tratados con 0.025, 0.05, 0.1 o 0.2 mg. En otro trabajo, los pacientes sometidos a fusión lumbar fueron tratados con 0.2, 0.3 o 0.4 mg de morfina en el saco dural bajo visualización directa. Los puntajes del dolor fueron mejores en los enfermos asignados a 0.3 mg o a 0.4 mg. Sin embargo, en este último grupo, la frecuencia respiratoria fue inferior y la PaCO2 fue más alta.

En un estudio en voluntarios sanos se comprobó DR relacionada con la dosis (0.2 a 0.6 mg), con disminuciones significativas de la SpO2 (valorada mediante oximetría de pulso), mayor demanda de oxígeno y aumento de la PaCO2 promedio. La PaCO2 máxima se observó entre 6.5 y 7.5 horas después de la administración intratecal de morfina. Por último, en un metanálisis de 28 trabajos que abarcaron a pacientes sometidos a cirugía con anestesia medular, la administración de morfina por vía intratecal se asoció con una mayor incidencia de efectos adversos (prurito, náuseas y vómitos) en comparación con los enfermos sin tratamiento. Nuevamente, el prurito se relacionó con la dosis; las dosis ≥ 0.3 mg se asociaron con más riesgo de DR (9% de los enfermos en comparación con 1% entre los pacientes que recibieron dosis más bajas). La diferencia, sin embargo, no fue estadísticamente significativa.

Dosis de morfina por vía epidural

En un estudio en mujeres sometidas a cesárea, la dosis analgésica óptima de morfina administrada por vía epidural fue de 3.75 mg; el aumento de la dosis por encima de dicho umbral no indujo mayor analgesia. Otros estudios mostraron resultados similares. En cambio, en un trabajo, el tratamiento con 2 mg no se asoció con un efecto analgésico adecuado, en comparación con la administración de 5 y de 7.5 mg. En una investigación en enfermos sometidos a procedimientos ortopédicos, la dosis óptima fue de 3 mg. De hecho, los pacientes tratados con 2 mg o más de morfina por vía epidural requirieron menos analgesia posquirúrgica y tuvieron menos dolor después de la intervención. Sin embargo, la administración de 5 mg se vinculó con DR leve (PaCO2 5 mm Hg más alta en promedio respecto del grupo control). Otro estudio en voluntarios sanos tratados con morfina por vía epidural en dosis de 2, 4 y 10 mg y en pacientes sometidos a colecistectomía tratados con 4 mg de morfina reveló DR en relación con la dosis (disminución de la ventilación minuto y aumento de la presión parcial de dióxido de carbono al final de la espiración [PPCO2FE] en los voluntarios sanos). Sin embargo, los niveles de la PPCO2FE fueron más altos y permanecieron elevados durante más tiempo en los enfermos, respecto de los controles, tratados con la misma dosis de 4 mg. La infusión de naloxona (5 µg/kg/hora) evitó la DR en los voluntarios sanos.

 

Dosis óptima de morfina por vía intratecal y epidural en el ámbito quirúrgico

La dosis óptima de morfina por vía intratecal es de 0.075 mg a 0.15 mg, mientras que la dosis óptima del fármaco, cuando se lo administra por vía epidural, es de 2.5 a 3.75 mg. El prurito, uno de los efectos adversos más frecuentes, se relaciona con la dosis.

 

Fármacos que minimizan la DR asociada con los agentes opiáceos

La naloxona es útil para el tratamiento de la DR vinculada con la morfina; simultáneamente, sin embargo, la eficacia analgésica se reduce. Además, la vida media de la naloxona es muy corta. El uso de antagonistas opioides, por ejemplo naloxona, se relaciona con numerosos efectos adversos, secundarios a la liberación central de catecolaminas. Estas manifestaciones incluyen dolor, estimulación psicológica y respuestas simpaticomiméticas (edema pulmonar) en casos graves. Los efectos adversos pueden evitarse mediante la infusión continua de naloxona en dosis de 3 a 4 µg/kg/hora, durante 10 horas. Otros grupos, en cambio, recomiendan las infusiones de naloxona en bolo, de 0.8 µg/kg hasta que se logra la reversión de la DR.

En los últimos años se ha prestado mucha atención a ciertos agentes potencialmente útiles para revertir la DR sin que se comprometa la eficacia analgésica de la morfina. Los agonistas de los receptores de la serotonina, las ampaquinas (moduladores de los receptores AMPA) y la minociclina son algunos ejemplos. Los estudios en animales han mostrado resultados alentadores con todas estas opciones; sin embargo, ninguna de ellas ha sido clínicamente útil.

Los autores indican que la neurotransmisión mediada por el glutamato y los receptores AMPA en el complejo preBötzinger tienen un papel decisivo en la regulación del patrón respiratorio. En un estudio en hombres sanos tratados con dosis alta de morfina, se evaluó el efecto de la ampaquina CX717 en la prevención de la DR. La disminución de la frecuencia respiratoria fue de 3 ± 33% en los sujetos asignados a 1.5 g de CX717 por vía oral en comparación con el 26 ± 28% en el grupo placebo. La respuesta a la hipercapnia y la oxigenación sanguínea se comprometieron menos en los sujetos tratados con CX717, respecto del placebo. El efecto tal vez esté relacionado con la excitación neuronal, mediada por la activación de los receptores AMPA por el CX717, con lo cual se contrarresta la depresión ocasionada por los receptores opioides µ en el complejo preBötzinger.

El repinotan es un agonista selectivo de los receptores de serotonina (5HT)1A, estudiado en pacientes con accidente cerebrovascular y con daño cerebral traumático por sus efectos neuroprotectores. Aunque los resultados de los estudios experimentales son alentadores, los efectos de este fármaco sobre la DR asociada con la morfina todavía no se conocen.

La minociclina es un inhibidor de la microglía; en ratas se asoció con una mejor analgesia y con menor DR vinculada con la morfina. Los inhibidores de la bomba sodio/protones tipo 3 (NHE3) actúan en forma central sobre las vías respiratorias y merecen mayor atención.

 

Conclusiones

La morfina por vía NA sin duda se asoció con mejoría importante en el abordaje del dolor; los efectos beneficiosos en este sentido superan al riesgo eventual de DR. La DR sucede con la misma frecuencia cuando la morfina se utiliza por vía sistémica o NA; en este último caso, parece existir un efecto "tope": la administración de dosis más altas no mejora la eficacia, pero incrementa el riesgo de efectos adversos. Los autores concluyen que numerosos fármacos actualmente en estudio podrían ser útiles para reducir el riesgo de DR en los enfermos tratados con morfina.

 

Ref: TTDOLOR.