TRATAMIENTO DEL DOLOR

 

TITULO : Tratamiento Farmacológico del Dolor Neuropático

AUTOR : McCleane G

TITULO ORIGINAL: [Pharmacological Management of Neuropathic Pain]

CITA : CNS Drugs 17(14):1031-1043, 2003

MICRO : El equilibrio entre las influencias excitatorias e inhibitorias en el sistema nervioso se compromete cuando hay lesión o irritación, situación en la que surge el dolor neuropático, tratable con medidas específicas.

 

Introducción

Muchos estudios sobre el dolor neuropático en el hombre se han realizado en pacientes con neuralgia del trigémino o con neuralgia posherpética, situaciones que no son las más frecuentes en la práctica diaria. Aún así, han permitido comprender mejor las posibilidades de tratamiento analgésico en otras situaciones.

El dolor neuropático, señala el autor, surge por el daño o la alteración funcional del tejido nervioso. El trauma al tejido nervioso se expresa como ardor, dolor lancinante, parestesias, disestesias y alodinia (dolor creado por una situación habitualmente no dolorosa).

Existen escasas opciones aprobadas para el tratamiento del dolor neuropático. La investigación al respecto fue compleja, en parte por la falta de modelos animales adecuados. Desde el punto de vista clínico, cabe considerar a los anticonvulsivos, antidepresivos tricíclicos (ADT) y estabilizadores de membrana, aunque en los sistemas actuales de clasificación hay notable superposición.

Analgésicos opioides

La evidencia reciente parece indicar que diversos fármacos de este grupo, entre ellos alfentanilo, fentanilo, morfina y oxicodona, tienen un efecto analgésico en sujetos con dolor neuropático. Es posible que la codeína comparta estas propiedades. Sin embargo, por lo general no son drogas ampliamente aceptadas en parte por la experiencia obtenida en otras situaciones. El hecho de que la dosis deba incrementarse gradualmente para que se observe el mismo efecto no es una característica favorable. Aún así, la mayoría de las preocupaciones surgió por observaciones clínicas y no en estudios de investigación. De hecho, se requieren estudios que evalúen la tolerancia analgésica cuando los opioides se emplean en pacientes con dolor neuropático. Aunque nada parece indicar que estas drogas no puedan administrarse en estos enfermos, se debe ser cuidadoso al incrementar indefinidamente la dosis en enfermos con dolor neuropático ocasionado por patologías no terminales.

En la actualidad se dispone de opioides de gran potencia para uso por vía oral, rectal, tópica y parenteral, inclusive epidural e intratecal. Independientemente de la vía de administración, el sitio común de acción de cualquier opiáceo es a nivel del receptor específico. A menos que presenten algún mecanismo diferente de acción, cabe asumir que todos son relativamente comparables en términos de eficacia.

Tramadol

Aunque pertenece a esta familia de drogas, el tramadol tiene propiedades adicionales. Se sabe que esta droga ejerce efecto serotoninérgico y acciones por la unión a los receptores µ; varios estudios confirmaron la eficacia analgésica del fármaco. La impresión clínica es que la tolerancia analgésica es menos pronunciada con tramadol que con los opioides convencionales, por lo que sería ventajoso en comparación con otros analgésicos opioides.

Drogas anticonvulsivantes

Históricamente, la fenitoína fue el primer anticonvulsivante con efecto analgésico sobre el dolor neuropático. La fenitoína parece ejercer antagonismo sobre los canales de sodio, una acción que comparte con la carbamazepina. Sin embargo, uno de estos fármacos puede ser eficaz mientras que el otro no, fenómeno que sugiere acción sobre canales de sodio diferentes. En forma opuesta, la gabapentina puede actuar sobre la subunidad alfa delta 2 del canal de calcio e inhibir la liberación de glutamato. La lamotrigina en cambio actúa sobre los canales catiónicos de voltaje.

El clonazepam es un agonista GABA débil mientras que un nuevo anticonvulsivante (SPM 927) parece actuar sobre los canales de glicina sensibles a estricnina. En forma global, los anticonvulsivos son un grupo de drogas que comparten el efecto clínico aunque por mecanismos de acción diferentes. Por este motivo es razonable cambiar un fármaco por otro cuando la respuesta del paciente no responde en la forma esperada.

Fenitoína/fosfenitoína

La fenitoína, a pesar de que fue una de las primeras drogas usadas como analgésico, ya no se utiliza por la taquifilaxia y porque se asocia con un perfil de toxicidad particular. El uso prolongado se acompaña de inducción hepática enzimática e hiperplasia gingival, algunas de las complicaciones más frecuentes. Además, puede inducir sedación y alteraciones cognitivas. Sin embargo, es eficaz en la reducción del dolor neuropático en sujetos con neuropatía diabética.

La administración por vía intravenosa puede asociarse con necrosis de piel en caso de extravasación. La fosfenitoína, un preparado hidrosoluble, es la prodroga de la fenitoína con pH casi normal por lo que carece de dicho riesgo. Parece ser un analgésico eficaz cuando se la usa por vía intramuscular o intravenosa, vías útiles cuando no puede emplearse de manera oral.

Carbamazepina

Sigue siendo la mejor opción entre los anticonvulsivantes para el alivio del dolor neuropático. Sin embargo, su uso prolongado se asocia con numerosos efectos adversos, entre ellos inducción enzimática hepática, modificaciones en los niveles de los lípidos en sangre, cambios en la concentración de hormonas sexuales, descenso del sodio y aumento del peso corporal. Es estructuralmente similar a los ADT, y al igual que ellos tiene un efecto antagonista sobre los canales de sodio. También es probable que tenga acción central y periférica sobre los canales de adenosina, y puede inhibir la liberación de glutamato.

La oxcarbazepina es un derivado de la carbamazepina que comparte su acción analgésica aunque aparentemente con mejor perfil de seguridad.

Gabapentina

El uso de gabapentina en pacientes con dolor neuropático está universalmente aceptado. A pesar de ser parecida al GABA, no actúa sobre dichos receptores sino sobre la subunidad alfa delta 2 de los receptores de calcio. Su eficacia no sólo se comprobó en pacientes con dolor neuropático -neuralgia del trigémino, neuralgia posherpética y neuropatía diabética- sino también en otras situaciones, entre ellas esclerosis múltiple y dolor asociado con cáncer. El aumento gradual de la dosis puede reducir las manifestaciones adversas, relativamente comunes al inicio de la terapia.

Lamotrigina

Existe evidencia de que esta droga puede ser eficaz en el alivio del dolor neuropático incluso en pacientes en quienes fracasaron otras medidas analgésicas, como la cirugía. La erupción cutánea es el efecto adverso más frecuente. Además, puede ser necesario el tratamiento durante 6 semanas para que se observen los efectos, por lo que no es útil en situaciones agudas. Asimismo, parece requerirse una dosis relativamente alta para obtener el efecto analgésico. Debido a su larga vida media puede administrarse una vez por día. Al contrario de los anticonvulsivantes tradicionales, las alteraciones cognitivas y la sedación son efectos mucho menos frecuentes. El efecto analgésico es similar al que se obtiene con gabapentina y debido a que tienen mecanismos de acción diferentes es razonable probar con cada una de ellas en pacientes que no responden favorablemente.

Acido valproico

La evidencia que avala la eficacia del ácido valproico para tratar el dolor neuropático es relativamente escasa. Uno de sus principales atributos parece ser su buen perfil de seguridad. Se ha visto que el fármaco es bien tolerado en pacientes con neuropatía diabética. Se considera que actúa al aumentar la síntesis e inhibir la degradación del GABA (un neurotransmisor inhibitorio).

Topiramato

Entre sus acciones cabe destacar el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje y potenciar la acción inhibitoria del GABA. Su uso en el dolor neuropático se basa en casos anecdóticos. Un estudio aleatorizado y controlado con placebo reveló que el fármaco no es eficaz en el alivio del dolor en individuos con neuralgia del trigémino.

Antidepresivos tricíclicos (ADT)

A diferencia de los anticonvulsivos, los ADT tienen una estructura química semejante y por ende comparten el mecanismo de acción. Así, es menos razonable cambiar una droga por otra de esta clase cuando el enfermo no responde en forma adecuada. No obstante, cada uno se asocia con un perfil de seguridad distinto.

Amitriptilina e imipramina, clomipramina, desipramina y doxepina son eficaces en dolor neuropático, independientemente del efecto antidepresivo. Se considera que estos fármacos afectan numerosos sitios en la vía del dolor, tanto a nivel central como periférico. Sin embargo, algunos grupos no pudieron confirmar la utilidad de estos fármacos en el tratamiento del dolor neuropático.

ADT tópicos

Esta forma de administración se asocia con reducción de los efectos adversos. Empero sólo es aplicable cuando la zona de dolor neuropático es relativamente pequeña. El tiempo necesario para comprobar analgesia es de 2 a 4 semanas, similar a lo que ocurre cuando se emplea la vía oral. La evidencia a partir de estudios animales confirma un mecanismo de acción periférico. Por el momento no existen ADT aprobados para este uso, pero se dispone de doxepina al 5% en crema, aprobada para el tratamiento del prurito en pacientes con eccema.

Efectos adversos de los ADT

No son infrecuentes. Las manifestaciones anticolinérgicas incluyen visión borrosa, constipación, alteraciones vesicales, taquicardia y dificultades eyaculatorias. Los efectos adversos histaminérgicos incluyen sedación y aumento de peso. Puede aparecer hipotensión ortostática por el bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos. Un grupo británico estudió la mortalidad atribuible al uso de ADT. Aunque muchos eventos estuvieron relacionados con sobredosis, algunos ocurrieron con dosis normales. En pacientes que recibieron ADT, hubo 200.9 muertes por millón de prescripciones en relación con desipramina; 38 muertes por millón de indicaciones de amitriptilina y 32.8 y 25.2 fallecimientos en asociación con el uso de doxepina y clomipramina, respectivamente. Los índices de mortalidad fueron significativamente más bajos con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que con los ADT. Aunque los resultados no pueden considerarse definitivos, brindan la base para profundizar la investigación. Por el momento, se considera que los ADT sólo deben utilizarse cuando hay evidencia de analgesia luego de un período razonable de tiempo y cuando se asocian con marcada mejoría en la calidad de vida.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

La serotonina es un potente neurotransmisor en las vías centrales excitatorias y, en consecuencia, es esperable que estos fármacos tengan efecto analgésico. Además, el perfil de seguridad es mayor que el de los ADT. Lamentablemente, los estudios al respecto mostraron una potencia algo inferior a la de los ADT.

Estabilizadores de membrana

La mexiletina se usó en el tratamiento de arritmias cardíacas durante muchos años. Debido a que los estabilizadores de membrana son antagonistas de los canales de sodio, también ejercen efecto analgésico. La utilidad de la mexiletina se confirmó en modelos animales de diabetes así como también en pacientes con neuropatía diabética y con lesión de nervios periféricos. Desafortunadamente, la droga tiene un margen terapéutico bajo por la frecuencia con que aparecen efectos adversos en relación con dosis habituales.

Anestésicos locales en forma tópica

Se han utilizado ampliamente para aliviar el dolor asociado con el uso de cánulas venosas. Desde la introducción reciente de parches de lidocaína al 5% es posible su aplicación en el tratamiento del dolor neuropático. Hay evidencia de su utilidad en neuralgia posherpética y en otras situaciones de dolor neuropático. El efecto de la lidocaína parece relacionado con el componente alodínico del dolor neuropático.

Anestésicos generales para uso tópico

Es bien sabido que estos fármacos son antagonistas de los canales de sodio y también es probable que reduzcan las descargas ectópicas de los ganglios de las raíces dorsales sin bloquear la conducción nerviosa. Asimismo, parecen interferir con la neurotransmisión mediada por la sustancia P con depresión selectiva de la actividad de las fibras aferentes C en médula. La evidencia clínica sugiere que la lidocaína por vía intravenosa puede tener efectos favorables en pacientes con neuropatía diabética, neuralgia posherpética y dolor ciático, entre otras condiciones.

Capsaicina

El mecanismo por el cual la capsaicina induce analgesia se relaciona aparentemente con la depleción de sustancia P en las terminales nerviosas sensitivas. Sin embargo, como la depleción es reversible, en el dolor crónico debe emplearse en forma sostenida. Las molestias que se producen durante las primeras aplicaciones revierten con el uso prolongado. Debe aplicarse 4 veces por día, al menos durante 4 semanas. La aplicación simultánea de anestésicos locales o trinitrato de glicerina puede reducir la sensación de ardor que genera la capsaicina.

Baclofeno

El baclofeno, un relajante muscular, ejerce efecto analgésico al actuar como agonista de los receptores GABA-2 inhibitorios. Existe evidencia de que en pacientes con neuralgia del trigémino reduce la frecuencia y gravedad de los ataques. Sin embargo, este beneficio no parece observarse en otras situaciones de dolor neuropático. Otras ventajas del fármaco son su buen perfil de seguridad y la disminución de los calambres musculares que a menudo ocurren en forma simultánea con el dolor neuropático agudo.

Clonidina. Otras modalidades de tratamiento

Originariamente se la empleó en el tratamiento de la hipertensión y migraña. Está disponible para uso sistémico o tópico. Cuando se la utiliza en forma local, parece incrementar la liberación de sustancias endógenas símil encefalina. Los efectos adversos -sequedad de boca, hipotensión ortostática y sedación- son menos frecuentes con el uso local. Otras posibles vías para el alivio del dolor neuropático incluyen la aplicación perineural, epidural e intratecal.

Conclusiones

Sólo existen unas pocas drogas con aprobación específica para el tratamiento del dolor neuropático. Aunque se conocen numerosos fármacos con probada acción analgésica, la falta de aprobación limita su uso por médicos no especialistas. En general, puede considerarse al tramadol como fármaco de primera línea seguido por alguno de los ADT. Los parches de lidocaína y la capsaicina son otras alternativas útiles. Ante la falta de respuesta puede intentarse el uso de anticonvulsivantes o baclofeno (en neuralgia del trigémino).

Ref : INET, SAMET, TTDOLOR