DERMATOLOGIA
TITULO : "Enfermedad de Fabry. Reconocimiento y Manejo de las Manifestaciones Cutáneas."
AUTOR : Möhrenschlager M, Braun-Falco M, et al.
CITA : American Journal of Clinical Dermatology 4(3)189-196, 2003
REVISTA : [Fabry Disease. Recognition and Management of Cutaneous Manifestations]
MICRO : La enfermedad de Fabry debe ser tratada en equipo por distintos especialistas, dada su cualidad multisistémica. La terapia génica puede ser de ayuda en el futuro.
RESUMEN
Epidemiología
La enfermedad de Fabry (EF, angioqueratoma corporis diffusum universale), es la segunda en prevalencia entre las enfermedades por almacenamiento de lípidos. Tiene una incidencia de 1 en 117000, pero su frecuencia puede ser subestimada porque algunas personas afectadas con variantes moderadas sólo tienen pocas o ninguna manifestación clínica.
Patogenia
La EF es el resultado de una carencia de la enzima lisosomal ceramida trihexosidasa o ALFA-galactosidasa A (ALFA-gal A). El gen para esta enzima se localiza en el cromosoma X q22.1. Se han descrito más de 150 mutaciones en este gen. Una actividad deficiente de la ALFA-gal A resulta en disminución de la degradación de esfingoglicolípidos, con acumulación en los lisosomas. La sustancia predominante que se encuentra en células del riñón, miocardio, válvulas, neuronas y vasos sanguíneos es la globotriaosilceramida (Gb3). Estos depósitos causan diferentes disfunciones orgánicas.
La enfermedad se manifiesta principalmente en hombres hemicigotas y en proporción variable en mujeres heterocigotas (portadoras). La variación interindividual en las mujeres sería debida a inactivación aleatoria de una copia del cromosoma X en cada célula.
Manifestaciones cutáneas
Angioqueratoma
Las lesiones cutáneas características que aparecen en los pacientes con EF son telangiectasias dispuestas como angiomas superficiales o angioqueratomas. Generalmente aparecen a los 5 a 13 años de edad. La lesión inicial es una mácula o pápula telangiectásica de color rojo oscuro de hasta 4 mm de diámetro, que no se blanquea a la presión. Puede estar cubierta por una capa hiperqueratósica. Los angioqueratomas aparecen generalmente en forma simétrica en el área entre el ombligo y las rodillas. A menudo la primera lesión aparece en el escroto y debe ser diferenciada del angioqueratoma de Fordyce. Ocasionalmente se las encuentra en las manos, pies, mentón, orejas, axilas y áreas mucosas (incluyendo conjuntiva, boca, aparato digestivo y sistema respiratorio y genitourinario). El angioqueratoma localizado en la mucosa genital puede sangrar, especialmente al mantener relaciones sexuales.
Como resultado de la continua acumulación de glicoesfingolípidos no degradados el número de lesiones cutáneas aumenta con la edad en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se ha informado de pacientes con EF pero sin angioqueratomas, especialmente en las variantes cardíacas de la enfermedad.
A la observación microscópica, las lesiones cutáneas consisten en vasos sanguíneos dilatados con sangre en la dermis superficial, por debajo de una epidermis adelgazada. Puede o no haber un estrato córneo hiperqueratósico.
Los angioqueratomas deben diferenciarse de varias lesiones, incluyendo: telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad de Osler-Rendu-Weber), angioqueratomas de Fordyce, angioqueratomas de Mibelli, angioqueratoma circunscrito neviforme, y angioqueratoma solitario.
Otras enfermedades de almacenamiento lisosomal pueden también tener signos clínicos de angioqueratomas. Estas incluyen la fucosidosis, gangliosidosis GM1 de inicio en el adulto, aspartilglucosaminuria, galactosialidosis, ß-manosidosis, y ALFA-N-acetilgalactosaminidasa. Se ha descrito un tipo idiopático de angioqueratoma.
Otros hallazgos cutáneos asociados
Con frecuencia se encuentra hipohidrosis y anhidrosis, posiblemente como resultado de la acumulación de Gb3 en las glándulas sudoríparas o en su red vascular y neural asociada. Como consecuencia, puede estar disminuida la tolerancia del paciente al calor y al ejercicio. En Alemania se informó de hiperhidrosis en algunos pacientes. Aún hay que dilucidar si este fenómeno clínico corresponde a un efecto en el sistema nervioso central (¿núcleo hipotalámico?), o si representa un simple proceso compensatorio en pacientes con hipofunción subclínica de las glándulas sudoríparas. Con respecto a las otras glándulas, se encontró reducción de la función de las glándulas lagrimales y salivales en pacientes con EF.
También se ha encontrado edema, incluso el linfedema de los brazos y piernas y párpados edematosos. El edema de pies y tobillos, cuando está presente, puede deberse a mayor permeabilidad vascular y puede resultar en úlcera de estasis. Se ha informado de disminución del vello corporal como un posible signo clínico.
Diagnóstico de la EF
En hombres hemicigotas, el diagnóstico de EF se realiza en presencia de angioqueratomas cutáneos con historia familiar positiva. Específicamente, debe determinarse a edad temprana el antecedente familiar de enfermedad renal o cardíaca letal en parientes. El déficit de ALFA-gal A en suero, leucocitos, lágrimas, tejidos, o fibroblastos cutáneos cultivados, y la presencia de otros marcadores cutáneos como irregularidades en la sudoración, edema, disminución del vello, así como la detección de lesiones neuronales, cardiovasculares, gastrointestinales, renales, oftalmológicas, flebológicas y respiratorias apoyan el diagnóstico.
Al principio de la enfermedad, en el sedimento urinario aparecen moldes, eritrocitos, células mulberry, e inclusiones lipídicas con las características "cruces de Malta" birrefringentes.
Se describieron manifestaciones de la enfermedad en mujeres heterocigotas, pero se las considera infrecuentes y moderadas. Los angioqueratomas están presentes en alrededor del 30% de las mujeres portadoras. Las mujeres afectadas pueden tener un nivel normal de ALFA-gal A, por lo que se recomienda un análisis genético.
Independientemente del sexo, en cada caso en que se sospeche EF debería consultarse con un genetista. Hay un método de diagnóstico prenatal, disponible a partir de la semana 17 de embarazo, para demostrar déficit de actividad de ALFA-gal A en células fetales cultivadas, obtenidas por amniocentesis.
Los exámenes clínicos deben incluir mediciones de peso, altura, presión arterial, frecuencia cardíaca, evaluación de dolor, recuento de sangre, electrolitos, transaminasas, depuración de creatinina, tasa de filtración glomerular, proteinuria, ecografía Doppler de las arterias renales, ecografía renal, ecocardiografía, electrocardiografía, y biomicroscopía de los ojos.
Tratamiento de las lesiones cutáneas
Angioqueratoma corporis diffusum
Muy rara vez los angioqueratomas se trombosan, luego de lo cual pueden desaparecer. En el pasado, estas lesiones se trataban en forma sintomática por diferentes procedimientos tales como escisión quirúrgica, electrocoagulación y congelación con nitrógeno líquido o nieve carbónica.
Por años se utilizó el láser de argón en el tratamiento de los angioqueratomas. Debido a la imprecisa absorción por la oxihemoglobina de la luz azul-verde emitida a longitudes de onda de 488-514 nm, se han producido resultados adversos como hipopigmentación, cambios en la textura, y cicatrices hipertróficas. Hoy la terapia de los angioqueratomas se basa principalmente en la aplicación de otros sistemas de láser. En general, estos procedimientos no requieren de anestesia local. También las lesiones recurrentes se pueden tratar con láser.
Compromiso glandular
La hipohidrosis y la anhidrosis pueden causar intolerancia al calor y al ejercicio. Si esto ocurre, pueden requerirse restricciones respecto del tiempo pasado en climas cálidos y la cantidad de tiempo dedicado al trabajo o al deporte.
Para las condiciones de hiperhidrosis, puede ser útil el empleo de tratamiento local (aldehídos, compuestos alumínicos, iontoforesis) o sistémico (drogas anticolinérgicas).
En casos de sequedad de boca por disminución de la salivación, el uso de goma de mascar brinda algún alivio en casos moderados. La aplicación de saliva artificial ha sido de utilidad.
La afección de las glándulas lagrimales con reducción del flujo lagrimal para la humectación y limpieza de la córnea y la conjuntiva puede aliviarse con la aplicación de lágrimas artificiales.
Edema
El edema de los brazos y piernas, especialmente en el caso del linfedema, pueden requerir el uso de medias de compresión, además de esfuerzos para aliviar la enfermedad subyacente, incluidas la disfunción cardíaca, renal, hepática y vascular.
Densidad del vello corporal
Actualmente no existe ningún método capaz de restaurarla.
Prognosis
La historia natural de los pacientes afectados por la EF muestra mayor riesgo de muerte por insuficiencia renal con uremia, complicaciones cerebrovasculares o anomalías cardíacas. La supervivencia acumulativa promedio de los hombres hemicigotas es de 50 años, comparados con 70 años en las mujeres.
Dirección futura en la terapéutica
Terapia de reemplazo enzimático
Recientemente se completaron dos estudios aleatorizados de terapia de reemplazo enzimático en pacientes con EF. Ambos sugieren que la administración endovenosa de ALFA-gal A humana o derivada de hámsters semana por medio por 48 o 44 semanas, respectivamente, es bien tolerada y aparenta ser efectiva.
En detalle, se comprobó mejoría en el dolor neuropático, ensanchamiento mesangial de los glomérulos, depuración de inulina y creatinina, niveles de glicoesfingolípidos plasmáticos, conducción cardíaca, peso, y depósitos de Gb3 en células endoteliales renales y miocárdicas.
Como los angioqueratomas son debidos a la acumulación de glicoesfingolípidos no degradados, el tratamiento con ALFA-gal A debería reducir las lesiones. Se informó además de mejora en la sudoración en pacientes hemicigotas hipohidróticos luego de 12 a 18 meses de tratamiento con agalsidasa-ALFA.
Privación de sustrato
Se basa en la inhibición de un paso precoz en la síntesis de los glicoesfingolípidos. El uso de un potente inhibidor de la glucosilceramida sintetasa logró reducir la acumulación de Gb3 en un modelo animal de EF y en los linfoblastos de pacientes con EF. Con respecto a los angioqueratomas, la disminución de los glicoesfingolípidos no degradados reduce o detiene la formación de nuevas lesiones.
Terapia genética
A pesar de que no se ha podido tratar con éxito a ningún paciente con EF con terapia genética hasta hoy, estudios in vitro e in vivo que utilizaron células hematopoyéticas con ALFA-gal A transducida en modelos animales, demostraron la corrección enzimática y la diseminación de la enzima luego del trasplante. Como consecuencia, se redujo el almacenamiento de lípidos en diversos órganos. En la actualidad se está intentando con células madre hematopoyéticas con transducción retroviral de la enzima, que con posterioridad se vuelve a trasplantar al paciente. En el futuro la terapia génica apuntará a las alteraciones directamente de la ALFA-gal A, incluyendo el aumento de su actividad catalítica y la mejora de su captación celular.
Ref : INET , SAMET , DERMA