CLINICA MEDICA

 

TITULO: Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 con Tabletas que Combinan Metformina y Glibenclamida

AUTOR: Bruce S, Park J, Fiedorek F, Howlett H.

TITULO ORIGINAL: Beta-Cell Response to Metformin-Glibenclamide Combination Tablets (Glucovance®) in Patients with Type 2 Diabetes

CITA: International Journal of Clinical Practice 60(7):783-790, Jul 2006

MICRO: Análisis de la efectividad del tratamiento por vía oral con una tableta que combina metformina y glibenclamida frente a cada uno de estos fármacos utilizados en forma aislada en pacientes con diabetes tipo 2.

 

 

Introducción

Los 2 mecanismos principales que condicionan la aparición de hiperglucemia en individuos con diabetes tipo 2 son la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta del páncreas. Los fármacos que tienen la capacidad de sensibilizar los tejidos frente a la insulina (por ejemplo, metformina) o que pueden incrementar su secreción (como la glibenclamida) han demostrado ser efectivos en el control de la enfermedad. Dos estudios aleatorizados y realizados a doble ciego que involucraron a 1 274 pacientes evaluaron la efectividad del tratamiento combinado de metformina y glibenclamida (reunidos en un mismo comprimido) en pacientes con diabetes tipo 2 controlados en forma insuficiente con dieta y ejercicio físico. En estos estudios se observó que la reducción en los niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) fue mayor en el grupo que recibió el tratamiento combinado frente a aquellos tratados con monoterapias. También se observó que la secreción de insulina posprandial era significativamente mayor en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado, a pesar de que la dosis del secretagogo (glibenclamida) era menor que la incluida en la monoterapia (2.8 mg vs. 5.3 mg). Según los autores, esta mejora en la secreción se debió, por un lado, a la recuperación de la función de las células beta del páncreas y, por otro, a la normalización de los niveles de glucemia que permitió mitigar el efecto tóxico de la hiperglucemia prolongada sobre el páncreas (glucotoxicidad).

El presente estudio, aleatorizado y efectuado a doble ciego, analizó el mecanismo de acción del tratamiento combinado en relación con monoterapias con glibenclamida y metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

Materiales y métodos

Participaron del estudio hombres y mujeres de entre 20 y 75 años con diagnóstico de diabetes tipo 2 en los últimos 5 años. Los participantes se encontraban en tratamiento con dieta y ejercicio y debían tener niveles de HbA1c mayores de 6.7% pero menores de 9.5%. En su mayoría no habían sido tratados con fármacos o si los habían recibido habían sido suspendidos al menos 8 semanas antes de la selección. Fueron excluidos los individuos con obesidad mórbida, insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular sintomática en los últimos 6 meses, enfermedad hepática y trastorno psiquiátrico. Se trató de un estudio aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico y de 20 semanas de duración con 3 ramas paralelas. En el momento de la incorporación, los pacientes comenzaron a ingerir una dieta eucalórica hasta el final del estudio. A la semana fueron divididos en 3 grupos: el primero recibió tabletas que combinaban metformina/glibenclamida (250 mg/1.25 mg), el segundo grupo fue tratado con tabletas de 500 mg de metformina y al tercero se le indicó tabletas de 2.5 mg de glibenclamida. La dosis inicial en cada rama de tratamiento fue una tableta con el desayuno, que podía aumentar cada 4 semanas si los niveles de glucemia superaban los 126 mg/dl y se podía ajustar también a las 12 o 16 semanas si los niveles de HbA1c eran mayores de 7%. La dosis máxima permitida fue 4 tabletas por día.  

El criterio de valoración principal consistió en el cambio en la respuesta insulínica de segunda fase luego de 20 semanas de tratamiento, mientras que los parámetros de valoración secundaria fueron la respuesta insulínica de primera fase, los parámetros del pinzamiento glucémico y de la prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa, la glucemia y las concentraciones plasmáticas de los distintos fármacos.

Al comienzo y al final del estudio, a todos los pacientes se les realizó una prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa y una prueba de pinzamiento hiperglucémico. Para este último, los participantes primero recibían una infusión de insulina y glucosa durante la noche previa con el fin de mantener los niveles de euglucemia y la prueba comenzaba luego con la infusión de dextrosa al 20%, al ritmo necesario para mantener los niveles de glucosa en 190 mg/dl, con el fin de facilitar el cálculo de parámetros como secreción de insulina, disposición de glucosa e índice de sensibilidad a la insulina. La insulina de segunda fase fue definida como el promedio de los valores de insulina medidos a los 120, 150 y 180 minutos posteriores al bolo de glucosa durante el pinzamiento hiperglucémico y la insulina de primera fase se estableció como la suma de los valores de insulina a los 2, 4, 6, 8 y 10 minutos posteriores al bolo de glucosa. Por último, se realizaron mediciones de las concentraciones plasmáticas de metformina y glibenclamida por cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masa.

Resultados

De los 50 pacientes aleatorizados, 5 abandonaron el estudio (2 tratados con la terapia combinada, 2 que recibieron glibenclamida y 1 al que se indicó metformina). Los parámetros glucémicos se redujeron en todos los grupos. Los valores finales promedio de HbA1c fueron 7.0% en el grupo metformina/glibenclamida, 7.4% en los pacientes tratados con metformina y 7.1% en los sujetos que recibieron glibenclamida. Los valores finales promedio de glucemia luego del ayuno o durante la prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa fueron similares. Los pacientes que recibieron el tratamiento combinado requirieron, en promedio, dosis diarias menores de metformina y glibenclamida (708 mg y 3.5 mg) frente a las dosis necesarias en el grupo metformina (1 500 mg) y glibenclamida (6.6 mg).

Cuando se analizó la respuesta insulínica durante las pruebas por vía oral de tolerancia a la glucosa o de pinzamiento hiperglucémico se observó un incremento rápido y significativo en la secreción de insulina en los pacientes tratados con la combinación metformina/glibenclamida, mientras que en el resto de los sujetos fue más lento y gradual. En todos los grupos se apreció una mejoría en el criterio de valoración principal (cambios en la insulina de segunda fase) pero ésta fue mayor en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado. No se detectaron incrementos significativos en la secreción de insulina de primera fase. Los niveles de péptido C de segunda fase se incrementaron 54% en el grupo de terapia combinada, 22% en los pacientes tratados con metformina y 34% en aquellos que recibieron glibenclamida, mientras que los niveles de péptido C de primera fase aumentaron 65%, 14% y 43%, respectivamente.

El índice de sensibilidad a la insulina fue medido durante la prueba de pinzamiento hiperglucémico y los demás índices de metabolismo de la glucosa (producción de glucosa basal, supresión de la producción de glucosa y la tasa de aclaramiento promedio de glucosa) durante la prueba por vía oral de tolerancia oral a la glucosa. Los cambios obtenidos en estos parámetros no fueron mejores en el grupo de tratamiento combinado.

En cuanto a las variables farmacocinéticas, se comprobó que la glibenclamida combinada era mejor absorbida que cuando se administraba sola; por el contrario, la metformina sola era mejor absorbida que en la terapia combinada, aunque para este fármaco la forma de las curvas de concentración plasmática/tiempo fueron similares en ambas formas de administración.

Cinco pacientes (29%) del grupo de monoterapia con glibenclamida y 2 sujetos (11%) en el grupo de tratamiento combinado presentaron episodios de hipoglucemia. Los efectos adversos gastrointestinales aparecieron con más frecuencia en los pacientes tratados con metformina sola.

Discusión

El propósito del estudio residió en analizar los mecanismos de acción del tratamiento combinado con metformina/glibenclamida sobre los niveles de glucemia de los pacientes con diabetes tipo 2 que permanecían hiperglucémicos a pesar de la dieta y el ejercicio. En estudios previos realizados en esta población se demostró que el tratamiento combinado se asociaba con mayor reducción en los niveles de glucemia y con el empleo de menores dosis de metformina y glibenclamida. En el presente estudio, los resultados fueron similares en los 3 grupos de tratamiento pero los pacientes de la terapia combinada recibieron cerca de la mitad de la dosis de metformina y glibenclamida para obtener iguales o mejores resultados. Esto grupo experimentó una mejoría significativa en la respuesta insulínica de segunda fase durante la prueba de pinzamiento hiperglucémico y en todos los pacientes se apreció mejoría en la secreción insulínica de primera fase. La mejora en la respuesta insulínica de segunda fase se debió a que la absorción de la glibenclamida fue más rápida con el uso de tabletas combinadas que con el empleo de tabletas individuales. El restablecimiento en la respuesta insulínica de primera fase se debió a la reducción de la hiperglucemia inducida por el tratamiento, que permitió contrarrestrar los efectos nocivos de la glucotoxicidad sobre las células beta del páncreas.

Los cambios advertidos en la sensibilidad a la insulina fueron los esperados. Como la resistencia a la insulina se relaciona con el índice de masa corporal se utilizó el método estadístico ANCOVA para corregir las diferencias de los índices iniciales de los participantes. El tratamiento combinado fue bien tolerado y se acompañó de baja incidencia de episodios de hipoglucemia.

Conclusiones

En este estudio se demostró que, en pacientes con diabetes tipo 2 que permanecían hiperglucémicos a pesar de la dieta y el ejercicio, el tratamiento combinado con metformina/glibenclamida fue más efectivo que la monoterapia para incrementar la respuesta insulínica de segunda fase.

 

Ref: CLMED