CLINICA MEDICA

 

TITULO : Proteinuria y sus Consecuencias Sobre la Enfermedad Renal

AUTOR : Schiepati A y Remuzzi G

TITULO ORIGINAL: [Proteinuria and its Consequences in Renal Disease]

CITA : Acta Paediatrica 92(Supl. 443):9-13, Dic 2003

MICRO : Un espectro de opciones terapéuticas, utilizadas en conjunto con el tratamiento de reemplazo enzimático, puede tener efectos beneficiosos sobre las manifestaciones renales de la enfermedad de Fabry.

 

Introducción

Está reconocido que el compromiso renal en la enfermedad de Fabry es una característica principal de ésta desde que fuera inicialmente descrito en 1898. El sello clínico distintivo en pacientes con esta patología es la insuficiencia renal progresiva y la proteinuria, que puede llegar a valores nefróticos en hasta el 20% de los afectados. La patología renal se caracteriza por la presencia de células epiteliales vacuoladas en los glomérulos y en los túbulos distales que se deben a la inclusión de material lipídico dentro de estas células. Estas lesiones precoces resultan en esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial. Este panorama se asemeja al patrón histológico típico de la mayoría de las glomerulopatías progresivas, lo que sugiere que la enfermedad de Fabry puede compartir mecanismos comunes de progresión con estas patologías. En el presente artículo los autores reseñan los mecanismos de progresión en las enfermedades renales crónicas y comentan cómo esta progresión puede evitarse.

Progresión de las enfermedades renales crónicas

El curso clínico de la mayoría de las enfermedades renales crónicas proteinúricas se caracteriza por una progresión inexorable hacia la falla renal en estadio terminal, que se halla generalmente asociada con evidencia histológica de esclerosis glomerular y de fibrosis intersticial. Diversos estudios en animales y en humanos sugieren que esta progresión puede deberse a factores que no están relacionados con la actividad de la enfermedad inicial, como la hipertensión sistémica e intraglomerular, la hipertrofia glomerular, la hiperlipidemia y la precipitación intrarrenal de fosfato cálcico. Las estrategias terapéuticas destinadas al tratamiento de estos factores deberían ser exitosas para prevenir o disminuir al mínimo un mayor daño renal.

La hipertensión glomerular se demostró en varios modelos animales de enfermedad renal progresiva y se observó en forma indirecta en humanos. Puede ser consecuencia de hipoperfusión glomerular, como en la diabetes mellitus, o una respuesta compensadora a la pérdida de nefrones para mantener la tasa de filtración glomerular. En las ratas, cuando se reduce la masa renal, los nefrones remanentes se hipertrofian, la resistencia arteriolar disminuye y aumenta el flujo sanguíneo glomerular. La presión intraglomerular y la cantidad de filtrado formado por cada nefrón individual se incrementan debido a que el tono de la arteriola aferente disminuye más que el tono de la eferente. Sin embargo, estos cambios hemodinámicos adaptativos pueden ser deletéreos a largo plazo y los tratamientos que limitan estos cambios reducen el daño histológico y enlentecen el descenso de la tasa de filtración glomerular con el tiempo.

La hipertensión intraglomerular puede alterar la selectividad basada en el tamaño de la barrera glomerular mediante el agrandamiento de los poros glomerulares, mecanismo que está mediado en parte por la angiotensina II y que conduce a la filtración anormal de proteínas a través de los glomérulos enfermos. Las proteínas son luego reabsorbidas por las células tubulares proximales en donde se acumulan y contribuyen a las lesiones intersticiales. Los mecanismos propuestos por los cuales la filtración anormal de proteínas contribuye al daño renal incluyen la regulación positiva de genes que codifican mediadores vasoactivos e inflamatorios, la lesión tubular directa con la consiguiente extravasación de los contenidos celulares en el intersticio, la toxicidad mesangial y la derivada de proteínas específicas, como la transferrina y hierro.

Tanto in vivo como in vitro, la sobrecarga de proteínas provoca el aumento en la síntesis de mediadores inflamatorios como la endotelina-1, citoquinas quimiotácticas para monocitos y linfocitos T y osteopontina. Su acumulación en el intersticio puede inducir la proliferación de fibroblastos, el aumento en la síntesis de matriz e inflamación, que a la larga conducen a la aparición de daño renal cicatrizal. Los componentes del sistema de complemento filtrados también pueden contribuir al proceso de lesión intersticial. En forma adicional, la filtración del complejo hierro-transferrina causa la liberación de hierro libre en el lumen tubular, que puede inducir daño tubular como resultado de la formación de radicales hidroxilo. La importancia de la función de selectividad basada en el tamaño de la barrera glomerular en la progresión de la nefropatía crónica también fue sugerida por datos en animales y en humanos, en los que se mostró que las drogas que limitan la filtración de proteínas a través de membrana glomerular limitan o detienen la lesión renal. Además del efecto sobre la permeabilidad de la barrera glomerular, el incremento en la presión capilar glomerular y la hipertrofia del glomérulo pueden ser tóxicos en forma directa para el endotelio mediante el incremento del estrés de la pared, lo que causa la acumulación de macromoléculas (inmunoglobulinas, complemento y fibrinógeno) en el espacio subendotelial, en donde pueden estrechar el lumen capilar, conduciendo de esta forma a la disminución de la perfusión y filtración glomerular. El aumento en el estrés de la pared también estimula a las células mesangiales para producir citoquinas inflamatorias y matriz, reduciendo en consecuencia el área de filtración capilar.

El exceso de angiotensina II tiene un papel principal en el proceso que conduce al desarrollo de cicatrices renales, ya que induce la vasoconstricción preferencial de la arteriola eferente, con lo cual aumenta la presión glomerular, y además tiene un papel directo en la alteración de la permeabilidad glomerular a las proteínas. También ocasiona varios efectos no hemodinámicos como la inducción de la liberación de citoquinas, la activación macrofágica, la proliferación de las células mesangiales y la formación de matriz mesangial.

Datos experimentales muestran que la carga de colesterol induce lesión glomerular, y las drogas que reducen los niveles séricos de lípidos enlentecen la progresión de la enfermedad. Los mecanismos por los cuales esto ocurre no se comprenden en su totalidad, pero incluyen el aumento de la presión intraglomerular y el depósito de lípidos mesangiales que estimulan la proliferación de células mesangiales y la producción de citoquinas inflamatorias. En los seres humanos, los beneficios del descenso en los niveles de lípidos sobre la progresión en las enfermedades renales crónicas no están probados, y los pocos estudios disponibles son contradictorios.

El beneficio de la corrección de la acidosis metabólica para impedir la progresión de la enfermedad renal crónica no está probado en seres humanos, aunque en estudios en animales la acumulación intersticial de iones amonio activa el sistema del complemento e induce lesiones tubulointersticiales, las cuales se ven limitadas por tratamientos que incrementan el valor del pH.

La tasa de excreción de proteínas urinarias está estrechamente relacionada con el descenso en la filtración glomerular en nefropatías crónicas diabéticas y no diabéticas. En dos estudios diferentes, Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD, por su sigla en inglés) y Eficacia de Ramipril en la Nefropatía (REIN), la proteinuria fue el factor predictor independiente más fuerte de los resultados renales en el análisis multivariado. Otros factores asociados con descenso más rápido en la filtración glomerular fueron la mayor presión arterial, los niveles de colesterol HDL más bajos, la transferrina y el tabaquismo.

Detención de la progresión de la nefropatía crónica

El control estrecho de la presión arterial, la reducción de la proteinuria y la inhibición del sistema renina-angiotensina son herramientas potentes para la mejoría de los resultados en pacientes con enfermedad renal crónica. En el estudio MDRD, los autores de dicho trabajo mostraron que la protección en relación con la falla renal alcanzada por la reducción en los niveles de presión arterial fue dependiente de la extensión de la proteinuria inicial, por lo que recomendaron mantener una presión arterial inferior de 125/75 mm Hg en pacientes con valores de proteinuria mayores de 1 g/día y menores de 130/80 mm Hg con valores entre 0.25 y 1 g/día. Sin embargo, los autores del presente artículo recomiendan tener extremo cuidado en no reducir los niveles por debajo de 100/70 mm Hg, ya que varios estudios demostraron que un descenso excesivo en la presión arterial puede incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares, renales o ambos (efecto con forma de curva en J).

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina II demostraron ser renoprotectores en la nefropatía crónica diabética y no diabética. Esto puede ser secundario a su mejor efecto antiproteinúrico en comparación con otros agentes antihipertensivos a niveles comparables de control de la presión arterial. La adición de una dieta escasa en sodio y/o de un diurético mejoran las acciones antiproteinúricas de los inhibidores del sistema renina-angiotensina. Los resultados de un estudio clínico reciente mostraron que la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista de los receptores de la angiotensina II ofrece mayor protección renal en comparación con la obtenida con cada droga por separado en pacientes con nefropatías crónicas.

Aunque el papel de los agentes hipolipemiantes no está claramente definido en la enfermedad renal crónica, se aconseja su uso para reducir el elevado riesgo cardiovascular asociado con la insuficiencia renal. También se recomienda el cese del tabaquismo, el control glucémico estricto y la corrección de la acidosis metabólica.

A pesar de los efectos beneficiosos de la restricción proteica de la dieta sobre la hemodinamia glomerular y los resultados renales a largo plazo en la mayoría de los estudios efectuados en animales, los estudios clínicos fallaron en apoyar en forma clara su uso en seres humanos. Un metaanálisis de 13 ensayos aleatorizados y 11 ensayos no aleatorizados halló sólo un beneficio pequeño en los primeros. Aunque se necesitan estudios adicionales, parece razonable aconsejar una ingesta proteica dietaria de 0.8 g/kg/día en pacientes con enfermedad renal crónica.

Abordaje con múltiples drogas

En la enfermedad de Fabry, la piedra angular en la estrategia para detener la progresión del compromiso renal en estos pacientes es la terapia con reemplazo enzimático. Ensayos controlados con placebo mostraron que el tratamiento de reemplazo durante seis meses con alfa-galactosidasa A se asoció con mejoría en la arquitectura glomerular y reducción de los depósitos de glucolípidos en los riñones. Esta terapia puede iniciarse en pacientes con enfermedad avanzada, es decir, con un número significativo de glomérulos esclerosados o con cambios crónicos, lo que es improbable que sea revertido por el reemplazo enzimático.

Los autores instauraron un tratamiento en etapas para los pacientes con nefropatías crónicas y proteinuria. El primer paso es la administración de un inhibidor de la ECA, titulado hasta la dosis máxima tolerada, con control de creatinina y potasio con cada incremento. Si las metas de presión arterial y proteinuria no se alcanzan, se agrega un antagonista del receptor de angiotensina II, nuevamente con una titulación cuidadosa de la dosis. En esta etapa, casi todos los pacientes también ya recibieron diuréticos. Si la presión arterial todavía no alcanza los valores óptimos, se agrega verapamilo o diltiazem y la hiperlipidemia se trata con estatinas. Los pacientes con enfermedad de Fabry podrían beneficiarse también con este espectro de opciones terapéuticas usadas en conjunto con la terapia de reemplazo enzimático.

Ref: CLMED