CLINICA MEDICA

 

TITULO : Manifestaciones Hepáticas de las Enfermedades Reumáticas Autoinmunes

AUTOR : Abraham S, Begum S e Isenberg D

TITULO ORIGINAL: [Hepatic Manifestations of Autoimmune Rheumatic Diseases]

CITA : Annals of the Rheumatic Diseases 63:123-129, 2004

MICRO : En esta reseña se analizaron las manifestaciones hepáticas de las principales enfermedades reumáticas autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido primario, polimiositis, síndrome de Sjögren primario, esclerodermia, artritis reumatoidea y síndrome de Felty.

 

Introducción

Una amplia variedad de enfermedades reumáticas comprometen al hígado, pero su prevalencia, significado clínico y cambios patológicos hepáticos son diferentes. Es importante para el reumatólogo estar alerta y monitorear la disfunción hepática que puede ser producto no sólo de la farmacoterapia sino de un trastorno primario de la enfermedad reumática. En esta reseña los autores analizaron la presencia de compromiso hepático en las principales patologías reumáticas autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido primario, polimiositis, síndrome de Sjögren primario, esclerodermia, artritis reumatoidea y síndrome de Felty.

Metodología

Se realizó una búsqueda en la base de datos Medline de todos los artículos y comunicaciones de casos publicados de compromiso hepático en las enfermedades reumáticas mencionadas entre 1996 y 2001.

Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por el compromiso multisistémico y diversas manifestaciones clínicas y serológicas, que afecta principalmente a mujeres en edad fértil. La patología hepática clínicamente significativa por lo general es vista como inusual en el LES. Sin embargo, puede ser más común de lo que usualmente se cree.

En un análisis retrospectivo de hace 20 años acerca del espectro de compromiso hepático en 238 pacientes con LES, se evidenció hepatomegalia en el 39%, esplenomegalia en el 6%, ictericia en el 24% y en el 21% histología anormal o aumento en dos veces o más de las enzimas de función hepática en dos pruebas o más. El análisis anatomopatológico estuvo disponible en 33 individuos e incluyó los siguientes hallazgos: esteatosis (n = 12), cirrosis y hepatitis crónica activa (n = 4 cada una), granulomas hepáticos y necrosis centrolobulillar (n = 3 cada una), hepatitis persistente crónica y microabscesos (n = 2), y hemocromatosis, colestasis, cirrosis biliar primaria y cambios reactivos no específicos (n = 1 cada una). De este modo, 9 de 32 individuos con LES (4.4%) presentaron enfermedad hepática crónica grave (principalmente cirrosis, hepatitis activa crónica y cirrosis biliar primaria) y 3 fallecieron.

Otro estudio sistemático de 19 sujetos con LES con hepatomegalia o pruebas de función hepática anormales evidenció que 6 de estos pacientes mostraban un examen histológico normal o cambios insignificantes, 11 alteraciones menores, como hígado graso, fibrosis del tracto portal e infiltración celular leve a moderada, mientras que 2 presentaron hepatitis crónica activa que progresó a cirrosis.

En un ensayo con 18 pacientes no seleccionados con LES, en 5 se encontró una histología hepática normal y en 13 cambios menores como los descritos previamente. La incidencia de hepatomegalia en el LES varía según las distintas series entre el 12% y el 55%; mientras que desde el punto de vista anatomopatológico hay una amplia variedad de lesiones, la más frecuente es la infiltración grasa excesiva (esteatosis) que puede producirse como parte de la enfermedad o como consecuencia del tratamiento esteroideo. La hepatitis lúpica consiste en hepatitis crónica activa (por anatomía patológica), ausencia de hepatitis viral activa y anticuerpos antinucleares positivos o células LE. Clínicamente se manifiesta como fiebre, artralgias, malestar, pérdida de apetito e ictericia; en general ocurre en mujeres jóvenes en las cuales muchos de los signos clásicos asociados con el LES -como erupción malar y compromiso de otros órganos- están ausentes.

En cuanto a las alteraciones en las enzimas hepáticas, en un estudio con 81 pacientes con LES, el 55% presentó valores anormales, de los cuales el 29% no tenía otra causa distinta del LES. En otro ensayo, se comprobó un aumento en los niveles de las enzimas hepáticas en 23% de 260 individuos con LES, en 15% de los cuales se evidenció otra causa distinta de la enfermedad (como consumo de alcohol). No se observó progresión de las anomalías en un período de seguimiento de 2 años en 4 sujetos. Este fue el único estudio prospectivo y controlado (100 individuos con otras enfermedades reumáticas distintas de LES, sin alteraciones en las pruebas de función hepática) en la presente reseña. En 12 de 15 pacientes los cambios en los niveles de transaminasas fueron concordantes con la actividad lúpica.

La aspirina cumple un papel importante en las alteraciones de las enzimas hepáticas en las personas con LES, en las cuales son bastante comunes los incrementos en los valores de transaminasas, que pueden acompañarse por un aumento en la actividad de fosfatasa alcalina (FAL). La toxicidad parece producirse con niveles de salicilatos más bajos que en los sujetos sin LES. Otras drogas del tipo de los antiinflamatorios no esteroides, como naproxeno, fenoprofeno y sulindac, pueden provocar hepatitis colestásica. De este modo, en el LES el compromiso hepático puede ocurrir de novo o en forma secundaria a los agentes farmacológicos.

Síndrome antifosfolípido primario

El síndrome antifosfolípido primario (APS) se define por los hallazgos clínicos de trombosis arterial y venosa, abortos recurrentes y trombocitopenia, y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL), principalmente anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anticuerpos con actividad anticoagulante lúpica. Se observaron diversas anomalías en el hígado en asociación con el APS, tales como oclusión venosa hepática con el consiguiente síndrome de Budd Chiari.

Los anticuerpos también pueden tener importancia en la patogenia de otras lesiones hepáticas, algunas de las cuales tienen una base vascular e involucran los pequeños vasos intrahepáticos. En 1998, Pérez Ruiz y colaboradores sugirieron un posible papel de los aPL en la patogenia de la hiperplasia regenerativa nodular del hígado (NRHL), un trastorno raro, caracterizado por transformación micronodular difusa del parénquima hepático con una zona nodular demarcada por cordones comprimidos de células hepáticas.

Hasta la fecha, se comunicaron 10 pacientes con NRHL relacionada con aPL. Los patrones de presentación clínica incluyen alteraciones en las pruebas de función hepática o signos y síntomas de hipertensión portal. De manera que en sujetos con aPL que presentan pruebas de función hepática persistentemente alteradas o con signos y síntomas de hipertensión portal debe considerarse el diagnóstico de NRHL y la obtención de especímenes hepáticos para la evaluación histológica. Por otro lado, en pacientes con aPL también puede ocurrir un aumento de las enzimas hepáticas sin ninguna explicación evidente, presumiblemente por la formación de trombos de fibrina en los pequeños vasos intrahepáticos.

Polimiositis

La polimiositis (PM) es un trastorno inflamatorio muscular autoinmune. El término dermatomiositis (DM) se aplica cuando la PM se asocia con una erupción cutánea característica. Un tercio de los casos se relaciona con diversas patologías reumáticas autoinmunes y un décimo con neoplasias. La incidencia de síndrome paraneoplásico es mayor en hombres, especialmente en aquellos con DM. Cualquier cáncer puede ser responsable de esta asociación, más comúnmente de pulmón, ovario, útero, tracto gastrointestinal, próstata y trastornos mieloproliferativos; sólo se informaron dos casos de carcinoma hepatocelular.

Las pruebas más importantes para establecer o confirmar el diagnóstico de DM o PM se basan en las mediciones de los niveles séricos de enzimas musculares, el electromiograma y la biopsia muscular. El ensayo enzimático más sensible es el de la creatininquinasa (CPK), aunque también están elevados los valores de transaminasas y lactato deshidrogenasa (LDH). En ausencia de determinaciones de CPK, el incremento en los niveles de las transaminasas y la LDH a menudo es atribuido en forma errónea a enfermedad hepática. De este modo, las miositis inflamatorias son algunas veces diagnosticadas como enfermedad hepática, con el retraso en el tratamiento apropiado.

En una comunicación de un caso se describió asociación entre PM y hepatitis crónica activa, y se informaron sólo 6 casos de PM relacionada con cirrosis biliar primaria (CBP) en mujeres. La CBP es una enfermedad hepática colestásica, crónicamente progresiva, de etiología desconocida, caracterizada por la obliteración inflamatoria de los conductos biliares intrahepáticos de mediano calibre, vinculada con diversos anticuerpos tales como anticuerpos antimitocondriales [AMA] (90%), factor reumatoideo (70%), anticuerpos anti-ADN desnaturalizado (22%) y que ocurre con predominio en mujeres de mediana edad. Por ende, en la evaluación de la PM debe prestarse atención al aumento en los niveles séricos de FAL, en vista de la posible asociación entre PM y CBP.

Artritis reumatoidea

Las pruebas de función hepática pueden ser anormales en hasta el 6% de los pacientes con artritis reumatoidea (AR) y comprenden principalmente incrementos en los niveles séricos de FAL y gamma glutamiltransferasa. Los cambios histológicos hepáticos en la AR no son específicos e incluyen hiperplasia de las células de Kupffer, infiltración grasa e infiltración de las áreas periportales por células mononucleares. En un estudio donde se obtuvieron biopsias del hígado en 117 pacientes no seleccionados con AR, muchos de los cuales tenían pruebas de función hepática normales, se encontraron alteraciones histológicas en el 65%; se observó hepatitis reactiva en el 43% e hígado graso en el 22%. En otro ensayo, se evidenciaron cambios reactivos no específicos en el 74% de 31 pacientes con AR y sólo se halló enfermedad hepática definida en 4 sujetos.

Síndrome de Felty

El síndrome de Felty (AR, esplenomegalia y neutropenia), raramente compromete al hígado. En una serie con 12 pacientes, 5 presentaron hepatomegalia y aumento en los niveles de FAL, y 8 cambios histológicos con infiltración linfocítica difusa dentro de los sinusoides e hiperplasia de las células de Kupffer. Tres individuos tuvieron fibrosis periportal con infiltración linfocítica y uno cirrosis macronodular. No hubo correlación entre las alteraciones en las pruebas de función hepática y los hallazgos histológicos. La incidencia de compromiso hepático es desconocida, pero en una serie se encontró hepatomegalia en el 68% y anomalías en las pruebas de función hepática en el 25% de los pacientes estudiados.

La hipertensión portal con várices esofágicas y hemorragia gastrointestinal puede ser una complicación mayor del síndrome de Felty. También se comunicó la presencia de NRHL en este síndrome.

Esclerodermia

La esclerodermia es un trastorno reumático, autoinmune, multisistémico caracterizado por fibrosis de la piel y numerosos órganos, aunque el compromiso hepático es raro. La enfermedad hepática no se ha considerado un hallazgo significativo de la esclerodermia y, en series grandes, se observó mayor prevalencia de esta patología en las poblaciones utilizadas como grupo control. En una valoración prospectiva de la extensión del compromiso visceral en la esclerodermia, se encontró que 16 de 31 pacientes (52%) presentaban alteraciones en las pruebas de función hepática o prolongación del tiempo de protrombina. En una reseña de 727 individuos con esclerodermia, sólo 8 (1.1%) evidenciaban compromiso hepático.

La enfermedad del hígado que se asocia usualmente con esclerodermia es la CBP. Si bien la prevalencia de CBP en pacientes con esclerodermia no se ha aclarado, casi el 15% de aquellos con CBP han presentado esclerodermia, la mayoría en su variante limitada (cambios cutáneos leves y pérdida de la peristalsis esofágica). La relación entre CBP y esclerodermia parece ser más que una coincidencia y sugiere que estas dos patologías pueden tener en común una base autoinmune. Esto es avalado por estudios que indican que los anticuerpos anticentrómero (ACA) tienden a ocurrir en asociación con los AMA.

Los ACA se detectaron no sólo en esclerodermia, sino en otras enfermedades autoinmunes, incluso CBP. En un ensayo, 22 de 558 (3.9%) pacientes evidenciaron esclerodermia limitada con CBP, en el 59% de los cuales la esclerodermia limitada precedió el diagnóstico de CBP (en el 91% también se detectó síndrome de Sjögren) y todos (n = 22) tuvieron ACA. Se sugirió que la determinación de éstos podría indicar a los individuos con riesgo de aparición de esclerodermia limitada en el futuro y se propuso el acrónimo PACK, que engloba los componentes principales del síndrome (CBP, ACA, CREST y queratoconjuntivitis).

En este estudio, se ha sugerido, más que probado, una asociación específica entre CBP y esclerodermia limitada. Es probable que esta asociación sea genuina, ya que no se informó la aparición simultánea de esclerodermia limitada con otras formas de enfermedad hepática. Sin embargo, no se incluyó un grupo control con pacientes con otras patologías colestásicas y otras enfermedades del hígado de patogenia inmune.

La NRHL es una complicación rara en las personas con esclerodermia y si bien se ha mencionado ampliamente su asociación, sólo se comunicó un pequeño número de casos. Además, se propuso una nueva entidad clínica que consiste en esclerodermia limitada con NRHL y CBP. Se describieron casos de esclerodermia limitada asociada con NRHL y anomalías bioquímicas y serológicas características de la CBP.

La relación entre colangitis esclerosante primaria (PSC) y esclerodermia es extremadamente rara, pero puede esperarse sobre la base del amplio disturbio del tejido conectivo en la esclerodermia, con depósito anormal de colágeno en el epitelio de los conductos biliares. La mayoría de los sujetos con PSC permanecen asintomáticos por considerables períodos de tiempo, aun con evidencia de colestasis en las pruebas de función hepática. En la bibliografía sólo se encontró un caso de PSC en la esclerodermia. Hay una considerable superposición entre los hallazgos clínicos y bioquímicos de PSC y CBP.

Síndrome de Sjögren primario

El síndrome de Sjögren (SS) primario es una enfermedad autoinmune, inflamatoria crónica de las glándulas exocrinas, que afecta principalmente las glándulas lagrimales y salivales. Un limitado número de estudios evaluaron el compromiso hepático en esta patología. El SS se asoció con CBP, hepatitis crónica autoinmune y cirrosis criptogenética. Se comunicó una incidencia de enfermedad hepática en el SS primario (sin AR) del 6%. Más tarde, se demostró que la relación entre el SS primario con hepatitis crónica activa y cirrosis criptogenética fue del 22.2%. En un estudio de 300 pacientes con SS primario, se encontró que el 7% tenía evidencias de enfermedad hepática tanto subclínica (2%) como asintomática (3%), con aumento de las enzimas hepáticas; en el 6.6% se detectaron AMA por inmunofluorescencia. En el seguimiento durante 7 años de algunos de estos sujetos no hallaron cirrosis y concluyeron que el compromiso del hígado en individuos con SS primario es raro, subclínico y no lleva a la cirrosis, y que los AMA fueron los factores indicadores más sensibles de enfermedad hepática subyacente. Otro ensayo similar, con un pequeño número de pacientes, concluyó que las anormalidades en las pruebas de función hepática son comunes en el SS primario y que pueden indicar patología autoinmune subyacente del hígado.

Es bien conocida la existencia de una asociación entre CBP y SS primario, aunque no se sabe la prevalencia exacta de la CBP en este síndrome; en un estudio se encontró CBP en 5 de 80 (6%) personas con SS primario. El SS primario y la CBP comparten muchos hallazgos. En ambas enfermedades la inflamación comienza alrededor de los conductos y ambas poblaciones epiteliales expresan inapropiadamente moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA); las células T CD4+ predominan en las lesiones de cirrosis biliar grave y en las lesiones de las glándulas salivales en el SS primario. De modo que ambas enfermedades tienen mecanismos patogénicos comunes, a pesar de que su perfil de autoanticuerpos es diferente; en los pacientes con SS primario predominan los anticuerpos anti-Ro y anti-La, mientras que en la CBP lo hacen los AMA.

Durante largo tiempo se ha sospechado acerca del papel causal de las infecciones virales en el SS primario (principalmente herpesvirus y retrovirus). En 1992, se postuló una asociación entre el SS primario y el virus de la hepatitis C (HCV). Mediante reacción en cadena de polimerasa, la detección de viremia por HCV en pacientes con SS primario osciló entre 0% y 19%; significativamente mayor que la observada en la población general (1%). En comparación con los sujetos con SS primario sin infección por HCV, aquellos con este virus tuvieron una mayor prevalencia de compromiso hepático (100% en un estudio).

La detección de AMA en el suero de individuos con SS primario, con aumento de las enzimas hepáticas o sin él, sugiere en gran medida enfermedad hepática temprana. Las alteraciones en las pruebas de función hepática aisladas son frecuentes y podrían indicar enfermedad hepática autoinmune.

Conclusión

Las principales asociaciones de compromiso del hígado en las patologías reumáticas autoinmunes son las siguientes: síndrome de Budd Chiari, hepatoesplenomegalia, ictericia, incremento de transaminasas y NHRL en el APS; hepatomegalia, hipertensión portal, aumento de FAL, hiperplasia de células de Kupffer, esteatosis, fibrosis leve del tracto portal y NRHL en el síndrome de Felty; ictericia, aumento de FAL, hepatitis crónica activa y CBP en la miositis; aumento de FAL y gammaglutamiltransferasa, hiperplasia de células de Kupffer y esteatosis en la AR; hepatomegalia, prolongación del tiempo de protrombina, ictericia, incremento de enzimas hepáticas, cirrosis, CBP y NRHL en esclerodermia; aumento de las enzimas hepáticas, ictericia, CBP, hepatitis crónica activa y cirrosis criptogenética en SS primario, y hepatomegalia, ictericia, incremento de transaminasas, esteatosis y hepatitis crónica activa en el LES.

Si bien las manifestaciones hepáticas son raras, pueden ocurrir concomitantemente o en forma seriada; el médico clínico debe estar alerta sobre su existencia para realizar un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno.

 

Ref: CLMED