CLINICA MEDICA

 

TITULO : Función de los Péptidos Antimicrobianos como Defensinas en la Inmunidad Innata y Adquirida

AUTOR : Oppenheim JJ, Biragyn A, Kwak LW y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Roles of Antimicrobial Peptides such as Defensins in Innate and Adaptive Immunity]

CITA : Annals of the Rheumatic Diseases 62(Supl. II):17-21, 2003

MICRO : Las defensinas, ejemplo de mecanismos innatos de defensa, también actúan como nexo entre la inmunidad natural y adquirida, ya que son capaces de estimular respuestas de linfocitos colaboradores tipos 1 y 2 y de actuar como adyuvantes en la inmunidad antitumoral.

 

La inmunidad innata consiste en una amplia variedad de defensas rápidamente disponibles cuando el organismo es expuesto a patógenos de diversa naturaleza. Las células fagocíticas, epiteliales, células cebadas, eosinófilos y células asesinas naturales son algunos ejemplos. Estas células expresan receptores de reconocimiento como los receptores símil Toll (TLR), receptores para lectina C y receptores de depuración que son activados por diversos componentes microbianos. El resultado final es la liberación o activación de moléculas efectoras y mediadores de defensa, entre ellos el sistema de complemento, citoquinas, quemoquinas, superóxidos, óxido nítrico, prostaglandinas, proteínas de fase aguda y péptidos antimicrobianos. En esta revisión se comenta en particular la función de defensinas y catelicidina.

Las células de Langerhans de la piel y las células dendríticas inmaduras (CDi) pueden fagocitar proteínas de microorganismos y procesarlas en pequeños fragmentos. A medida que las células dendríticas maduran en respuesta a los estímulos inflamatorios, dichos péptidos son transportados a la membrana celular en combinación con antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA). Estas células dendríticas maduras presentan los péptidos microbianos en combinación con los HLA a los linfocitos T con receptores complementarios, en ganglios linfáticos. Los antígenos en combinación con moléculas HLA clase I activan preferentemente linfocitos T CD8+ citotóxicos, mientras que aquellos expuestos en el contexto de antígenos HLA clase II activan linfocitos colaboradores CD4+ que proliferan y colaboran en la síntesis de anticuerpos por los linfocitos B. Algunas citoquinas producidas por los linfocitos T activan macrófagos y neutrófilos, con lo cual se genera un círculo de retroalimentación positiva.

Numerosas proteínas del huésped poseen actividad antimicrobiana. Las defensinas están ampliamente distribuidas en la naturaleza; no sólo se las encuentra en organismos vertebrados sino también en los invertebrados. Los péptidos antimicrobianos son producidos por leucocitos y células epiteliales ubicadas en la interfase del tracto gastrointestinal y genitourinario, así como en el árbol bronquial y en la piel. Incluyen defensinas, catelicidina, histatinas, catepsina G, azurocidina, quimasa, neurotoxina derivada de eosinófilos y lactoferrina, entre otras.

Muchos péptidos antibacterianos se expresan en forma constitutiva en las células y se almacenan en gránulos secretorios. Otros se producen en respuesta a un estímulo inflamatorio. La actividad antibacteriana y antimicótica, sin embargo, está inhibida por la concentración fisiológica de sales en el organismo, por lo que su capacidad bactericida sólo es posible en el interior de las vacuolas fagocíticas y en la superficie externa de la piel y mucosas. Se ha observado que las a defensinas y la neurotoxina derivada de eosinófilos tienen una importante actividad contra el virus de la inmunodeficiencia humana.

Estructura de las defensinas y de la catelicidina

Las defensinas se clasifican en dos subfamilias según su estructura terciaria. Tienen importante variación en la secuencia de aminoácidos. Las a defensinas del hombre tienen tres puentes intramoleculares de cisteína mientras que las b defensinas tienen dos puentes. La catelicidina (LL37) tiene estructura de a hélice e interactúa con receptores de formil péptidos asociados a proteína G y no con receptores para quemoquinas como en el caso de las defensinas.

Origen de los péptidos antimicrobianos

Las a defensinas, también conocidas como péptidos de neutrófilos humanos (HNP1-3), se almacenan en los gránulos de neutrófilos y en menor medida de macrófagos. Se producen en forma constitutiva por las células precursoras mieloides pero recientemente se comprobó que su producción puede ser inducida por células CD8+ activadas. En cambio, la HD5 y la HD6 se acumulan en los gránulos de las células de Paneth en la base de las vellosidades del tracto gastrointestinal. Cuando son estimuladas, liberan defensinas en forma local. Los ratones deficientes en metaloproteinasa 7, necesaria para el corte de las prodefensinas HD5 y HD6 en las células de Paneth, tienen menor resistencia a la infección gastrointestinal. Existe abundante evidencia de que la concentración de las a defensinas aumenta considerablemente en los sitios de inflamación. Su nivel plasmático también se eleva en el transcurso de infecciones sistémicas.

Existen varias b defensinas. La HBD1 se expresa en forma constitutiva en los queratinocitos y se la encuentra en el intersticio intercelular. Las HBD2-4 son inducibles en queratinocitos y células epiteliales en respuesta a los estímulos inflamatorios como interleuquina (IL) 1, factor de necrosis tumoral (TNF) y lipopolisacárido (LPS). El estudio del genoma humano sugiere la existencia de unas 25 b defensinas más, aún no identificadas.

La catelicidina se almacena en los gránulos de los eosinófilos y su producción puede ser inducida en células epiteliales, linfocitos T y monocitos.

Actividad quimiotáctica de defensinas y catelicidina

Estos péptidos interactúan con varios receptores de las CDi y linfocitos, con lo cual se activan los mecanismos de la inmunidad adaptativa. Algunos péptidos antimicrobianos ejercen un efecto quimiotáctico sobre ciertos glóbulos blancos, por lo cual se atraen las células con los receptores adecuados. La respuesta quimiotáctica se inhibe con toxina de B. pertussis, por lo que se infiere que los péptidos interactúan con receptores acoplados a proteína Ga . En el caso de las b defensinas, el receptor es el CCR6. Las a defensinas también interactúan con el receptor de la hormona adrenocorticotrópica acoplado a proteína G, fenómeno que se traduce en inhibición de la producción de glucocorticoides.

Las a defensinas son capaces de atraer CDi, células en reposo CD4CD45RA y algunos linfocitos CD8+, pero no neutrófilos o monocitos. Las b defensinas son selectivamente quimiotácticas para células que expresan el CCR6, como CDi y células de memoria CD4CD45RO así como linfocitos CD8+. La HBD3 es quimiotáctica para monocitos que no expresan el CCR6. Las defensinas no inducen flujo de calcio.

Actividades biológicas de las defensinas y la catelicidina

Las a defensinas originan desgranulación de células cebadas, con lo cual se libera histamina. La administración intranasal de a defensinas en combinación con antígeno se asocia con activación de la inmunidad celular y humoral contra ese antígeno y mayor producción de citoquinas correspondientes a un fenotipo colaborador (Th)1 y Th2: IL-1, TNF, IL-6, IL-4 e interferón (IFN) g . Las a defensinas humanas son activas en una amplia variedad de especies y tienen fuerte acción inmunoadyuvante.

Las defensinas aumentan la inmunidad contra antígenos tumorales

Si bien las b defensinas son inactivas en ratones, las b defensinas murinas (MBD) son quimiotácticas para células T y CDi murinas que expresan CCR6. También tienen fuerte actividad inmunoadyuvante y promueven inmunidad adaptativa antitumoral. Los estudios experimentales sugieren que las b defensinas facilitan la liberación antigénica a receptores presentes en las CDi.

La maduración de la MBD2 en las células dendríticas depende del TLR4

El efecto quimiotáctico de las b defensinas ha sido estudiado in vitro. Las Cdi, al ser incubadas con MBD2 o LPS -aunque no con MBD3-, maduran y expresan las moléculas de superficie CD11c, CD40 y B7.2. Estas células dendríticas maduras son capaces de presentar antígenos. La MBD2 y LPS inducen la producción de citoquinas (IL-1, TNF, IL-6 e IL-12) y quemoquinas (IL-8) por parte de las células dendríticas maduras, así como la expresión del receptor CCR7. Sin embargo, la maduración de las células dendríticas se acompaña de descenso de la expresión de otros receptores de quemoquinas como CCR2, CCR5 y CCR6. La actividad de MBD2 se suprime por digestión con proteinasa K y calor. En cambio, la acción del LPS se bloquea con polimixina B.

El conjunto de hallazgos de estudios experimentales sugiere que la MBD2 utiliza el TLR4 para inducir respuestas Th1, independientemente del efecto quimiotáctico que depende de CCR6. En otras palabras, la MBD2 surge como un ligando endógeno del TLR4 y un factor adicional de conexión entre la inmunidad natural y adquirida.

Ref : INET, SAMET, CLMED