CLINICA MEDICA

 

TITULO : "Colágenos Vasculares: Nueva Luz en el Papel del Colágeno tipo VIII en la Aterogénesis."

AUTOR : Plenz GA, Deng MC, et al.

CITA : Atherosclerosis 166:1-11, 2003

REVISTA : [Vascular Collagens: Spotlight on the Role of Type VIII Collagen in Atherogenesis]

MICRO : La evidencia en conjunto apunta a que el colágeno tipo VIII tiene una función crucial en la integridad y estructura de la pared vascular.

 

RESUMEN

Introducción

El colágeno es el componente más abundante de la matriz extracelular de la pared vascular y tiene un impacto enorme en el desarrollo de la arteriosclerosis. El colágeno es esencial para mantener la integridad de la pared y la elasticidad del vaso, fenómenos en los que intervienen la composición de las fibras de colágeno y su diámetro. Participa además en la diferenciación celular, adhesión, migración, proliferación y apoptopsis. La acumulación de colágeno durante la arteriosclerosis también es esencial para mantener la estabilidad de la placa de ateroma.

Se identificaron 19 tipos distintos de colágeno codificados por 33 genes. Cada molécula de colágeno requiere el ensamblaje de tres cadenas de procolágeno en una estructura de triple hélice, típica de la proteína.

Colágenos vasculares

Trece de los 19 colágenos identificados se encuentran en la pared del vaso. Sin embargo, la expresión de ninguno de ellos se limita a dicha localización.

En función de la estructura macromolecular, los colágenos vasculares se clasifican en tres grupos: colágenos fibrilares, no fibrilares y colágeno formador de redes.

Colágenos fibrilares

Los colágenos fibrilares -tipo I, tipo III y, en menor medida, tipo V, son los que predominan en la pared del vaso; en las lesiones arterioscleróticas representan el 60% del total de las proteínas. Intervienen esencialmente en el mantenimiento de la fuerza y la tensión de la pared del vaso. En situaciones normales predomina el colágeno tipo III pero en la aterogénesis hay mayor proporción de colágeno tipo I, patrón que se asocia con menor elasticidad vascular. El papel del colágeno tipo V es aún incierto. Por inmunohistoquímica se demostró su localización en el espacio subendotelial mientras que en la arteriosclerosis se lo observa difusamente distribuido en la capa media vascular.

Además de participar en la estructura tisular, los colágenos I, III y V intervienen en múltiples procesos vasculares. En el espacio extracelular se unen a citoquinas y lípidos.

Colágenos no fibrilares

Los colágenos tipo XIV y XVI participan en el proceso de formación de las fibrillas y pueden ejercer cierto papel en la regulación del diámetro de las fibrillas del colágeno vascular. In vitro, el colágeno tipo XVI es producido por las células de músculo liso vascular, mientras que por inmunohistoquímica, el colágeno tipo XIV se localiza en la capa media de los vasos placentarios. Su participación en la aterogénesis aún no ha sido establecida.

El colágeno tipo VI forma microfibrillas y tiene la particularidad de adherirse a otras moléculas de la matriz extracelular y células. Se une a varios tipos de colágenos, a la heparina y al factor von Willebrand y está involucrado en la adhesión de las plaquetas a las células de músculo liso vascular. Los colágenos IV, XV, XVIII y XIX son elementos estructurales asociados con las membranas basales vasculares. El colágeno tipo IV está particularmente involucrado en el proceso de adhesión celular.

Colágeno tipo VIII formador de redes

Los genes del procolágeno a 1 y a 2 VIII se localizan en los cromosomas 3 y 1, respectivamente. La homología en los genes de los procolágenos y el del colágeno tipo X sugiere que surgieron de un precursor común. Además se ha descrito la similitud del colágeno tipo VIII con otras proteínas, como el factor C1q del complemento y con la adiponectina.

Cada cadena tiene una región larga carboxiterminal (NC1) y una región corta aminoterminal (NC2), ambas sin estructura de triple hélice.

El colágeno tipo VIII es una glicoproteína con considerable cantidad de hidroxiprolina y se libera rápidamente por el endotelio. La molécula recientemente sintetizada es susceptible a varias proteinasas neutras. Además, es degradado por pepsina y, a diferencia de los colágenos tipo I, III, IV y V, es completamente degradado por la elastasa de neutrófilos.

La propiedad de ensamblarse en forma supramolecular es común al colágeno tipo VIII y al colágeno tipo X.

Expresión del colágeno tipo VIII por las células de la pared del vaso in vitro y su papel en arterias normales y arterioscleróticas

El colágeno tipo VIII se distribuye ampliamente en la pared vascular. Su expresión por las células endoteliales, las células de músculo liso y los monocitos y macrófagos apunta a un papel crucial en la fisiología vascular.

En vasos normales, el colágeno tipo VIII producido por las células endoteliales se secreta en el espacio subendotelial; se ha demostrado una asociación entre el colágeno tipo VIII y las estructuras microfibrilares que se extienden desde la lámina elástica interna. El colágeno tipo VIII se asocia con los sistemas de fibras elásticas de algunos otros tejidos pero no es un componente intrínseco de las microfibrillas. Los estudios in vitro sugieren la participación del colágeno tipo VIII en la diferenciación y organización del endotelio y en la angiogénesis. A su vez, durante el desarrollo cardíaco, el colágeno tipo VIII se localiza en el subendotelio de capilares y pequeñas arterias. La evidencia en conjunto apunta a que dicho colágeno podría participar no sólo en la vascularización del corazón en desarrollo sino también en diversos procesos patológicos, especialmente luego del infarto de miocardio y en la aterogénesis.

La distribución del colágeno tipo VIII en la carótida de conejos hipercolesterolémicos también apunta a su intervención en el crecimiento de la neoíntima en las fases precoces de la aterosclerosis. Por lo tanto, el colágeno tipo VIII es un componente de la matriz subendotelial y constituye, junto con el endotelio, una barrera entre la sangre y la túnica media. La adhesión de plaquetas al colágeno tipo VIII es débil en comparación con la que se da entre dichas células y el colágeno tipo I y tipo III. Por ende, el colágeno tipo VIII tendría esencialmente una función antitrombótica. Los estudios de inmunohistoquímica y de hibridación in situ mostraron que las células endoteliales de arterias sanas y de aquellas con lesiones muy avanzadas (tipo VI a tipo VIII) muestran sólo pequeñas cantidades de colágeno tipo VIII, mientras que las células de las lesiones incipientes tienen una elevada expresión de este colágeno. En conjunto, la información sugiere que la producción endotelial de colágeno tipo VIII es más marcada durante los primeros pasos del proceso aterogénico. Probablemente intervenga en forma esencial en el remodelamiento estructural y funcional de la íntima de reciente crecimiento.

Sin embargo, la síntesis de colágeno tipo VIII no se limita al endotelio ya que también es producido por las capas media y adventicia y por la íntima de las placas de ateroma lo cual sugiere su producción por parte de las células de músculo liso vascular y por células que infiltran las lesiones.

De hecho, experimentos más recientes confirmaron la síntesis de colágeno tipo VIII por las células de músculo liso arterial. Los hallazgos sugieren que este colágeno podría ser un componente constitutivo de las células contráctiles en arterias maduras normales. Sin embargo, también es liberado por células musculares en la íntima de arterias con aterosclerosis. Varias investigaciones sugieren que el colágeno tipo VIII derivado de las células de músculo liso vascular interviene en forma importante en el proceso aterogénico incipiente y participa en el remodelamiento en etapas más avanzadas de la lesión.

En el modelo de respuesta a la lesión en ratas, un modelo de proliferación de células musculares y migración en aterosclerosis precoz, el colágeno tipo VIII se expresa en exceso en la parte luminal de la carótida luego de la denudación del endotelio. El patrón de activación del colágeno tipo VIII se correlaciona con el perfil conocido de activación de dichas células después de la lesión endotelial.

Los estudios demostraron que el colágeno tipo VIII interviene en la migración y adhesión focal y que tiene, además, propiedades quimiotácticas. La adhesión y migración de las células musculares arteriales hacia el colágeno están mediadas por diferentes tipos de receptores de integrinas. De hecho, la unión y la migración se bloquean en presencia de anticuerpos antiß1 integrina mientras que los anticuerpos antia 1 y antia 2 sólo la suprimen en un 29% y un 77%, respectivamente. Luego de la adhesión al colágeno tipo VIII, las células musculares de la íntima -no así de la media- aumentan la producción de metaloproteinasas, MMP2 y MMP9. La evidencia en conjunto indica que el colágeno tipo VIII podría participar en el proceso de migración o de invasión en la íntima a través de receptores de integrinas y que modularía la síntesis de metaloproteinasas de la matriz.

En el modelo de lesión con balón, en conejos alimentados con dietas hipercolesterolémicas se produce denudación endotelial que se asocia con la formación de placas similares a las humanas y con acumulación irreversible de matriz extracelular en la íntima. En forma concomitante con los colágenos fibrilares, el colágeno tipo VIII se deposita con patrones claramente definidos en todas las áreas de arteriosclerosis y en la pared sana del vaso.

En cambio, en ratones deficientes en apolipoproteína E sólo hay expresión de colágeno tipo VIII en la capa fibrosa de la placa pero no en las áreas libres de placas. Diversos estudios adicionales en cultivos primarios de células musculares aisladas de placas de ateroma y de segmentos arteriales sanos confirmaron que el colágeno tipo VIII se expresa más intensamente -y tal vez en forma exclusiva- en las células musculares de la íntima. Las discrepancias en los patrones de expresión podrían obedecer a diferencias en el tamaño del vaso y en la estructura de la pared entre ratones, conejos y seres humanos.

La evidencia en conjunto permite afirmar que el colágeno tipo VIII es, en general, producto de las células musculares arteriales y es menos abundante en las regiones ricas en fibras elásticas.

Más recientemente se confirmó que el colágeno tipo VIII es el primero que producen los monocitos y macrófagos in vitro e in vivo. La activación de estos últimos con endotoxina aumenta la expresión de colagenasa pero desciende la producción de colágeno tipo VIII. En células endoteliales se describió un efecto análogo con mayor producción de metaloproteinasas de la matriz y menor síntesis de colágeno.

Varios factores extrínsecos modulan la síntesis de colágeno. Entre ellos, los autores mencionan las hormonas, las citoquinas y los factores de crecimiento. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un estimulante de la migración y proliferación de células musculares. Por su parte la angiotensina II y el factor de crecimiento básico de fibroblastos estimulan la transcripción del procolágeno VIII. El factor transformante de crecimiento ß (TGF-ß) y los factores estimuladores de colonias estimulan en forma marcada la trascripción del colágeno tipo VIII por las células musculares y los macrófagos. En cambio, el interferón gamma ejerce un efecto supresor.

Los estudios en placas de ateroma humanas revelaron fuerte similitud en el patrón de distribución del colágeno tipo VIII, factor de crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos, factor estimulante de colonias de macrófagos y TGF-ß.

Conclusiones

La evidencia pone de manifiesto la importancia del colágeno tipo VIII como un modulador de la diferenciación de las células endoteliales y en la angiogénesis. Además, su patrón de distribución celular y extracelular parece indicar su intervención en el proceso de reparación vascular y de estabilización de la placa.

Los colágenos son esenciales en la integridad y estabilidad de la pared vascular sana y enferma. Cualquier desequilibrio en su metabolismo puede asociarse con acumulación incontrolada y reducción de la luz vascular o trombosis, mientras que la menor producción o la degradación exagerada pueden comprometer la estabilidad de la pared vascular, especialmente a nivel de las placas de ateroma, predisponiendo a su ruptura, señalan finalmente los especialistas.

 

Ref : INET , SAMET , CLMED , CARDIO