CARDIOLOGIA

 

TITULO: Futuro de los Stents Liberadores de Droga

AUTOR: Ramcharitar S, Vaina S y Serruys PW

TITULO ORIGINAL: The Next Generation of Drug-Eluting Stents. What's on the Horizon?

CITA: American Journal of Cardiovascular Drugs 7(2):81-93, 2007

MICRO: Los nuevos diseños de stents liberadores de droga permiten la multifarmacología para combatir la proliferación celular y el proceso inflamatorio dentro de la placa vulnerable.

 

 

Introducción

Si bien los stents liberadores de drogas (SLD) han revolucionado el tratamiento de la cardiopatía isquémica (CI), aún no se han establecido los efectos que pueden causar sobre la pared vascular; se ha referido cierta preocupación respecto de la trombosis subaguda y tardía del stent, dado que ambas complicaciones son potencialmente mortales. Es necesario, señalan los autores, que los SLD de la próxima generación supriman con mayor eficacia la reestenosis y la trombosis sin afectar la seguridad. La nueva generación se basa principalmente en la variación del modelo de la plataforma, el tipo de droga y el polímero de apoyo.

Stents liberadores de droga "limus"

La primera generación contenía sirolimus. Desde ese momento, estudios clínicos investigan o evalúan una variedad de nuevos análogos de la familia "limus" para conformar la próxima generación de estos stents.

Zotarolimus

Es un agente inmunosupresor y antiproliferativo que inhibe la fosforilación proteica asociada con la traslación al ARN mensajero y el control del ciclo celular. Los stents Medtronic Endeavor y Abbott ZoMaxx contienen zotarolimus sobre un transportador fosforilcolina que simula la superficie natural de las células sanguíneas. Sin embargo, hay marcadas diferencias en los plazos de liberación de la droga y en el modelo del stent. Con el Abbott ZoMaxx, el 75% de la liberación de la droga se produce en los primeros 10 días y el resto en los siguientes 30 días. Por el contrario, el Medtronic Endeavor libera el 75% en las primeras 48 horas y el resto en 10 días.

Los resultados del estudio ENDEAVOR II mostraron que el criterio principal de valoración de falla en el vaso tratado a los 9 meses se redujo del 15.1% con el stent convencional a 7.9% con el Endeavor. Asimismo, mejoró la incidencia de efectos adversos, la revascularización del vaso tratado y la incidencia de estenosis en el segmento. Cabe señalar que en el estudio ENDEAVOR III este stent tuvo significativamente mayor pérdida tardía (0.34) en comparación con el Chypher (0.13) y no alcanzó el criterio de no inferioridad. Sin embargo, no se observaron diferencias entre ambos stents en los criterios secundarios de eventos adversos mayores, revascularización del vaso tratado y falla del vaso tratado a los 9 meses de seguimiento. Son necesarias otras investigaciones para determinar si este marcador sustituto de pérdida tardía se correlaciona con eventos clínicos.

En los estudios ZOMAXX I y ZOMAXX II, se comparó directamente la seguridad y eficacia de este stent con las correspondientes al Taxus Express 2. Los resultados a los 9 meses del ZOMAXX I revelaron una pérdida tardía de 0.29 mm, que fue mayor a la del Taxus (0.22 mm) y excedió el margen de no inferioridad de 0.25 mm en 0.02 mm. Por este motivo, recientemente se cancelaron los programas ZOMAXX.

Everolimus

El everolimus suprime la hiperplasia neointimal mediante el bloqueo de la proliferación celular, lo que detiene el ciclo celular en la fase G1-S. El 70% de la droga se libera en el curso de los 30 días posteriores al implante. En el estudio SPIRIT I, este stent se asoció con menor pérdida tardía, menor diámetro de la estenosis y menor incidencia de eventos adversos cardíacos mayores en comparación con los convencionales.

Biolimus

El biolimus es un análogo del sirolimus, por lo que resulta un inhibidor potente del factor del crecimiento que produce proliferación celular, principalmente el que afecta las células T y las células del músculo liso vascular. El stent BioMATRIX tiene una composición y configuración que permite la liberación de aproximadamente el 70% de la droga en 30 días, con una mayor liberación sobre la placa y con reducción de la liberación sistémica. Inmediatamente después del implante, la droga comienza a liberarse de la matriz y, como consecuencia del mayor gradiente de concentración, se dirige predominantemente hacia el interior de la pared del vaso. El estudio STEALTH comprobó la efectividad de este concepto y brindó información sobre la reducción significativa de la pérdida tardía en la lesión y en el stent.

Tacrolimus

Es un macrólido inmunosupresor que se utiliza para el trasplante de órganos con el objetivo de evitar el rechazo. La mayor diferencia de esta nueva generación respecto de las anteriores consiste en que no tiene una matriz de polímero como soporte de la droga; en su lugar, el fármaco está embebido en un reservorio profundo sobre la superficie externa del stent para producir la liberación de la droga sólo hacia la pared del vaso. El estudio JUPITER II comparó este dispositivo con el stent convencional, sin que se observara una diferencia significativa en la pérdida tardía entre ambas clases de stents a los 6 meses y no se alcanzaron los criterios principales de valoración.

Pimecrolimus

Se trata de un inhibidor celular selectivo de la producción y liberación de citoquinas proinflamatorias que tiene una forma de acción similar a la del tacrolimus. Sin embargo, debido a que no es un compuesto antimicótico, no inhibiría la reendotelización. El stent conocido como Corio se basa en un nuevo reservorio y utiliza un polímero absorbible; el estudio RAPID evaluará su seguridad y eficacia con una duración reducida del tratamiento antiagregante plaquetario luego del implante.

Stents bioabsorbibles y biodegradables

La próxima generación de stents deberá superar algunas de las limitaciones de sus homólogos convencionales y con polímeros durables. Estas limitaciones incluyen efectos como trombogenicidad, falta de correspondencia en el funcionamiento mecánico entre las áreas del vaso con stent y sin éste, disfunción endotelial prolongada, reacciones crónicas inflamatorias locales, incremento de la formación neointimal, mala aposición y fractura. Una alternativa consiste en remover el material que produce estas reacciones, lo que lleva a la evolución hacia materiales bioabsorbibles y biodegradables en los stents. Hasta el momento se efectuaron pocos estudios en este campo; los beneficios potenciales son claros, aunque se ha observado una tendencia a respuesta inflamatoria durante el proceso de degradación.

Los stents biodegradables con magnesio tienen un 93% de magnesio y un 7% de metales raros y se degradan en un período de 2 a 3 meses. Una investigación informó que la incidencia de efectos adversos a los 4 meses es menor del 30%; no se produjeron muertes, trombosis del stent o infarto durante el período de estudio.

Los stents metálicos bioabsorbibles forman sales inorgánicas en el proceso de degradación, lo que constituye un proceso diferente al de los biopolímeros, cuyos productos se pueden incorporar a las distintas vías metabólicas. Uno de estos biopolímeros es la polilactida, utilizada en suturas quirúrgicas y en materiales osteosintéticos, que forma dióxido de carbono y agua al ingresar al ciclo de Krebs.

El primer estudio en seres humanos incluyó 15 pacientes y utilizó 25 stents Igaki-Tamai, con un polímero de polilactida con un modelo en zigzag. A los 30 días, no se observó trombosis del stent ni eventos cardíacos. Si bien estos dispositivos se pueden retraer luego del implante debido a su propiedad física, la evaluación por IVUS después del implante no mostró ninguna retracción significativa. Una de las mayores limitaciones del estudio fue la falta de capacidad para identificar signos de biodegradación por IVUS, lo cual es importante debido a que estos stents pueden perder su distensibilidad a medida que se disuelven y de esta manera se pueden fracturar y migrar con el transcurso del tiempo.

Stents cubiertos con polímeros sintéticos biodegradables

El SLD Champion emplea un polímero biodegradable, pero en su lugar lleva everolimus sobre la plataforma. A los 6 meses de seguimiento, este sistema se asoció con una incidencia significativamente reducida de reestenosis binaria en el segmento en comparación con los stents convencionales. El estudio FUTURE II, que también incluyó pacientes diabéticos, comunicó una reducción importante de la proliferación neointimal respecto de los stents convencionales.

Otro stent con un polímero biodegradable es el liberador de paclitaxel Infinimum, el cual está cubierto con 3 capas diferentes de polímeros. La más externa no contiene droga y se disuelve inmediatamente luego del implante; la capa media es de liberación moderada y la final, de liberación lenta.

El stent Supralimus libera sirolimus y tiene una única cubierta de polímero biodegradable con una cubierta externa libre de droga con efectos protectores, que evita la liberación prematura del fármaco. Este dispositivo permite una liberación sostenida de sirolimus durante 48 horas.

Stents cubiertos con polímeros naturales biodegradables

Hay pocos ejemplos de este diseño. La ventaja de esta tecnología radica en que estas moléculas son nativas, por lo que no deberían producir inflamación. Hay 2 modelos, en uno se utilizan ácidos grasos omega-3 y en otro, hidroxiapatita.

Se encuentran disponibles otros stents, para diferentes objetivos; entre ellos, los porosos, que permiten el depósito de la droga y el retardo en la liberación sin la necesidad de polímeros. Otros dispositivos posibilitan el almacenamiento de varias drogas con diferente mecanismo de acción. Asimismo, hay stents con agentes protectores endoteliales, que potencialmente pueden crear una capa endotelial funcional y reducir la probabilidad de trombosis y reestenosis.

Conclusiones

Algunos de los conceptos experimentales preliminares del desarrollo de la nueva generación de stents rápidamente se convertirán en realidad. Además, la efectividad de los SLD en el tratamiento de la CI se encuentra en una etapa de redefinición. No se cuenta sólo con una única terapia de liberación de drogas sino que nuevos polímeros y nuevos diseños permiten la multifarmacología para el tratamiento tanto de la proliferación celular como del proceso inflamatorio dentro de la placa vulnerable. Estos modelos aportan nuevos métodos para evitar la reestenosis. A medida que aumente el conocimiento sobre los procesos patológicos de la CI, se incorporarán nuevas drogas y biomoléculas a la nueva generación de stents.

 

Ref: CARDIO