CARDIOLOGIA

 

TITULO: Actualizan el Papel de la Adiponectina en la Fisiopatología de las Enfermedades Vasculares

AUTOR: Hopkins TA, Ouchi N, Shibata R y Walsh K

TITULO ORIGINAL: Adiponectin Actions in the Cardiovascular System

CITA: Cardiovascular Research 74(1):11-18, Abr 2007

MICRO: La adiponectina, una hormona sintetizada por los adipocitos, desempeña un papel importante en la protección contra la resistencia a la insulina, la aparición de diabetes mellitus tipo 2, la aterogénesis y la proliferación de los miocitos.

 

 

Introducción

La obesidad se asocia con la patogénesis de la enfermedad cardiovascular, la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) y la hipertensión arterial (HTA). Las investigaciones más recientes demostraron que el tejido adiposo no sólo cumple la función de almacenar energía, sino que se comporta como un órgano endocrino mediante la secreción de adipocinas. Estas moléculas favorecen la aparición de los trastornos clínicos vinculados con la obesidad, debido a su capacidad para modular diversos procesos inflamatorios y metabólicos, y se constató que sus niveles plasmáticos están aumentados en las personas con peso corporal excesivo. Por el contrario, la adiponectina, también sintetizada por los adipocitos, posee efecto antiinflamatorio, y se halló que el descenso de su concentración en sangre, en las personas obesas, se vincularía con la resistencia a la insulina y el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).

La adiponectina, también denominada ACRO30 o AdipoQ, representa hasta el 0.01% de las proteínas plasmáticas. En su forma monomérica es capaz de agregarse en diversos polímeros o bien, mediante proteólisis, generar fragmentos de su dominio globular; se propuso que estas distintas formas biológicas de la adiponectina ejercerían efectos diferenciales de señalización en el sistema cardiovascular.

La presente revisión se centró en las acciones de la adiponectina sobre ese sistema, en relación con los trastornos inducidos por la obesidad.

Estudios epidemiológicos

Numerosos estudios epidemiológicos examinaron el papel de la adiponectina en la obesidad, la DBT2 y la ECV.

En general, los niveles plasmáticos de adiponectina varían entre 3 µg/ml y 30 µg/ml, pero se encuentran notablemente reducidos en los individuos obesos. Los niveles de adiponectina se correlacionan de manera inversa con el porcentaje de grasa corporal, la relación cintura-cadera y la grasa intraabdominal.

De modo similar, los pacientes con DBT2 muestran valores más bajos de la proteína mencionada, en relación con los controles no diabéticos, con igual índice de masa corporal. Además, otros estudios sugirieron que el descenso de los niveles de adiponectina constituye un factor de predisposición para la aparición de resistencia a la insulina y DBT2.

Los resultados de los trabajos referentes al papel de la adiponectina en la presentación de la ECV son contradictorios: mientras algunos investigadores hallaron que los niveles plasmáticos más elevados de esa proteína se asocian con menor riesgo de infarto de miocardio o de coronariopatía, especialmente en los varones, otros estudios epidemiológicos recientes no confirmaron esa relación. Por otra parte, se estableció que los valores bajos de adiponectina se relacionan con la progresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo en los pacientes con HTA y disfunción diastólica de ese ventrículo. En los individuos con insuficiencia cardíaca crónica, el incremento de la concentración plasmática de adiponectina se asocia con peor pronóstico, hallazgo paradójico, posiblemente debido a que el adelgazamiento en la etapa final de la enfermedad es un importante predictor de mortalidad.

Estudios funcionales relativos a la adiponectina

Una cantidad de investigaciones en cultivos celulares y en modelos animales demostraron que los niveles reducidos de adiponectina están involucrados en la fisiopatología de la diabetes, las alteraciones de la microcirculación y de la macrocirculación y la enfermedad cardíaca.

Metabolismo de la glucosa

Algunos trabajos en ratones mostraron que la adiponectina disminuye la concentración plasmática de glucosa, independientemente de los niveles de insulina, hecho que sugiere que esa proteína es importante en relación con la sensibilidad a la insulina. Además, la administración de adiponectina aumenta la oxidación de ácidos grasos en el tejido muscular, lo que resulta en la reducción de estos últimos, de los triglicéridos y de la glucosa, en plasma. Los estudios realizados en ratones carentes del gen para la síntesis de adiponectina confirmaron que esa molécula brinda protección contra la resistencia a la insulina, pero esa relación puede ser modificada por la expresión de otros loci aún desconocidos.

La adiponectina regula el metabolismo de la glucosa, al menos en parte, al estimular la fosforilación y la activación de la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK), en el músculo esquelético, el hígado y los adipocitos. Esta enzima actúa como una señal a nivel celular y promueve la captación y utilización intracelular de la glucosa, así como la oxidación de los ácidos grasos. Se considera que la activación de la AMPK depende de la unión de la adiponectina con los receptores AdipoR1 y AdipoR2, presentes en la superficie celular, aunque aún debe definirse la participación de otros receptores recientemente identificados.

Aterosclerosis

Las pruebas crecientes aportadas por modelos experimentales de enfermedad indican que la adiponectina desempeña una función fundamental en la manifestación de la aterosclerosis.

En relación con el proceso de formación de los macrófagos "espumosos", varios estudios in vitro demostraron que la adiponectina regula diversos pasos de ese proceso: reduce la unión de los monocitos a la pared endotelial, la expresión de moléculas de adhesión y la secreción de citocinas proinflamatorias; también inhibe la transformación de los macrófagos en células "espumosas" y la producción del factor de necrosis tumoral alfa por parte de ellas, posiblemente por inhibición de la activación del factor de transcripción nuclear-kappaB. Finalmente, la adiponectina aumenta la expresión de la citoquina antiinflamatoria, interleuquina 10 y del inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1.

Los estudios in vivo revelaron que la estimulación de la expresión celular de adiponectina, mediada por adenovirus, reduce la formación de lesiones en un modelo de aterosclerosis en ratones. Este hallazgo se acompañó de cambios en los sistemas de señalización de la inflamación, concordantes con los descritos en los estudios in vitro.

Angiogénesis y función endotelial

La obesidad y la diabetes se asocian con disfunción endotelial; diversos estudios sugirieron que la adiponectina tiene efectos protectores de la función vascular.

Se demostró que la activación de la AMPK en las células endoteliales, mediada por la adiponectina, es importante para el funcionamiento vascular y la angiogénesis. La proteína mencionada estimula la producción de óxido nítrico a través de la activación de la sintasa respectiva, de modo que promueve la vasodilatación. Algunos experimentos en ratones incapaces de expresar la adiponectina, mostraron alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio en esos animales.

La adiponectina tiene acción antiapoptótica sobre las células endoteliales, la cual sería mediada por la AMPK. Se informó que la fracción globular de la proteína inhibe la apoptosis inducida por la angiotensina II en las células vasculares humanas.

Finalmente, se dispone de algunas pruebas acerca de la capacidad de la adiponectina para promover la angiogénesis. In vitro, esa proteína estimula la migración y la diferenciación endoteliales en estructuras capilares e, in vivo, promueve el crecimiento de los vasos sanguíneos en tejidos implantados, en ratones.

Remodelación vascular

La adiponectina puede modular el crecimiento de las células musculares lisas durante el proceso de lesión vascular. La inhibición de la proliferación del músculo liso puede deberse a su capacidad para unirse con diversos factores de crecimiento, lo que resultaría en interferencia de la unión de estos últimos con los receptores celulares que median la respuesta celular. Los resultados de algunos estudios in vivo sustentan esta hipótesis, ya que los ratones genéticamente incapaces de producir adiponectina muestran hiperplasia de la íntima y proliferación de las células musculares lisas, luego de una lesión vascular, mientras que en esos animales, con expresión de adiponectina mediada por adenovirus, el engrosamiento de la íntima es mucho menor.

Miocardiopatía hipertrófica

Las investigaciones recientes en modelos animales mostraron que la adiponectina modifica la remodelación del miocardio y es capaz de inhibir el crecimiento anormal muscular. En respuesta a la sobrecarga de presión, debido a estenosis aórtica, se observó hipertrofia cardíaca concéntrica y aumento de la mortalidad en ratones incapaces de sintetizar adiponectina.

Los efectos de la proteína en estudio sobre la hipertrofia cardíaca pueden atribuirse a la regulación de las señales de crecimiento intracelulares, incluidas aquellas desencadenadas por la activación de la AMPK. Se demostró que la fosforilación de esta última quinasa inhibe la síntesis proteica en los miocitos cardíacos.

Lesión miocárdica debida a reperfusión posterior a la isquemia

Las pruebas que indican que la adiponectina puede dar protección al miocardio isquémico incluyen la demostración de su capacidad para inhibir la apoptosis de los miocitos y los fibroblastos cardíacos, en experimentos in vitro, así como la inducción de infartos más extensos en modelos animales cuyo gen para la síntesis de adiponectina fue inactivado, o la reducción de tamaño de la lesión en aquellos a los cuales se administró adiponectina antes o durante el período de isquemia.

Si bien aún no se aclara el papel de la activación de la AMPK en el contexto de las lesiones durante la restitución del flujo sanguíneo, posterior a isquemia miocárdica, el efecto protector de la adiponectina posiblemente sea mediado por la activación de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).

Ambas vías de señalización celulares serían independientes entre sí, de modo que se propuso que la adiponectina ejercería acción antiinflamatoria, mediada por la COX-2, y antiapoptótica, a través de la AMPK.

Conclusiones

La adiponectina es una hormona sintetizada por el tejido adiposo, que exhibe diversas propiedades protectoras del músculo cardíaco y las paredes vasculares. A nivel de los vasos sanguíneos, participa de la homeostasis vascular al regular diversos sistemas de señalización de la función endotelial y de la respuesta inflamatoria. Sobre los miocitos, la adiponectina modula los procesos de apoptosis y crecimiento celulares, y el metabolismo de la energía. Tales efectos serían mediados a través de la activación de las vías de la AMPK y de la COX-2.

Las investigaciones futuras acerca de las distintas formas biológicamente activas de la adiponectina, así como de sus receptores, permitirá comprender mejor el papel de la obesidad en la fisiopatología de las afecciones cardiovasculares.

 

Ref: CARDIO