CARDIOLOGIA

 

TITULO: El Losartán es Sensible a los Efectos Renales de los Inhibidores de la Ciclooxigenasa

AUTOR: Juhlin T, Erhardt LR, Ottoson H y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Treatments with Losartan or Enalapril Are Equally Sensitive to Deterioration in Renal Function from Cyclooxygenase Inhibition

CITA: European Journal of Heart Failure 9(2):191-196, Feb 2007

MICRO: Los efectos negativos renales causados por la administración aguda de diclofenac en pacientes con activación del sistema renina-angiotensina por diuréticos y enalapril son similares a los observados en aquellos con activación de este sistema por diuréticos y losartán.

 

 

Introducción

Numerosos estudios controlados y aleatorizados a gran escala han establecido el papel de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Además, el estudio HOPE mostró cómo los IECA pueden reducir el riesgo de presentar un evento cardiovascular en pacientes con función ventricular izquierda normal. Los IECA disminuyen la producción de angiotensina II e inhiben la degradación de la bradiquinina. Se estima que la bradiquinina produce algunos de los efectos vasodilatadores de estos fármacos, además de generar aumento en la síntesis de prostaglandinas. Este efecto es mayor en el riñón que en otros lechos vasculares.

Los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA-II) bloquean la acción de la angiotensina II en el receptor AT1. Teóricamente, estos receptores deberían brindar mayor inhibición al no permitir el escape de angiotensina II y, por lo tanto, ofrecer protección más completa contra los efectos nocivos de la angiotensina II. Los ARA-II no tienen influencia sobre la bradiquinina, y diversos estudios han demostrado que son una alternativa a los IECA en la ICC y luego del infarto agudo de miocardio, pero su superioridad no se ha probado.

Los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) inhiben la producción de prostaglandinas y, por lo tanto, el uso concomitante con los IECA puede atenuar su efecto beneficioso. Los ARA-II no parecen interactuar con los inhibidores de la COX debido a que no inhiben la degradación de bradiquinina y, en consecuencia, no deberían afectar la síntesis de prostaglandinas. Sólo un estudio comparó los efectos de los inhibidores de la COX sobre los IECA y los ARA-II en pacientes con ICC. Los efectos de los inhibidores de la COX junto con los ARA-II sobre la función renal no han sido evaluados previamente, lo cual es sorprendente debido a que el efecto de la bradiquinina es superior en el riñón que en cualquier otra región del lecho vascular.

Los autores del presente estudio evaluaron la hipótesis que afirma que los efectos de los inhibidores de la COX sobre la función renal son diferentes, según interactúen con los IECA o los ARA-II. Para esto utilizaron un modelo en el que el sistema renina-angiotensina fue activado previamente mediante un diurético, bendroflumetiazida. Los sujetos fueron asignados de manera aleatoria para recibir IECA (enalapril) o ARA-II (losartán) en el primer período del estudio; luego de al menos 1 semana, comenzó el segundo período en el que se administró un inhibidor de la COX (diclofenac). El objetivo principal fue comparar el efecto del losartán y el enalapril en el volumen de filtrado glomerular (VFG) luego de una única dosis de diclofenac por vía oral. Los objetivos secundarios abarcaron la evaluación de los efectos en el flujo urinario, las tasas de excreción de sodio y potasio, el clearence de sodio y de potasio, el osmolal y el de agua libre.

Materiales y métodos

El estudio fue diseñado a doble ciego, aleatorizado y cruzado, en el que todos los sujetos recibieron diclofenac luego de ser tratados con IECA o ARA-II. Los participantes recibieron pretratamiento con un diurético tiazídico: 5 mg/día de bendroflumetiazida, durante 6 días. Esta droga no se administró durante el estudio. Los sujetos también fueron tratados con IECA (enalapril) o ARA-II (losartán) en dosis crecientes hasta el día del estudio, en que recibieron 10 mg de enalapril o 50 mg de losartán. En caso de efectos adversos debidos a una dosis muy elevada, ésta se disminuyó. El día del estudio se realizó extracción de sangre y se administraron 100 ml de solución de iohexol de 64.7 mg/ml. Los pacientes fueron levemente sobrehidratados durante el ensayo: luego de vaciar la vejiga, se administró un volumen de carga de 500 ml. Después de cada intervalo predefinido se indicó un volumen de agua correspondiente al de orina recolectada en ese intervalo, más 40 ml/h para compensar la pérdida por perspiración. La orina se recolectó 1 hora antes de la administración de diclofenac y durante las 6 horas posteriores. Se obtuvieron muestras de sangre en el punto medio de cada período de recolección de orina.

Fueron incluidos hombres y mujeres de entre 50 y 80 años. Los criterios de exclusión abarcaron enfermedad cardíaca grave, insuficiencia renal grave (VFG < 30 ml/min), úlcera péptica, cirrosis hepática, intolerancia al iohexol, bendroflumetiazida, enalapril, losartán, antiinflamatorios no esteroides o aspirina. El grupo de estudio estuvo conformado por 12 voluntarios sanos, 6 hombres y 6 mujeres, cuya media de edad fue de 72 ± 5.3. Todo tratamiento considerado necesario fue permitido, excepto aspirina y antiinflamatorios no esteroides en los 5 días previos al estudio.

Resultados

La media de la renina activada fue de 371 mU/l (43 a 1 219 mU/l) luego de la administración de enalapril y de 336 mU/l (61 a 1146 mU/l) después de suministrar losartán. Estos valores se hallaron por encima de los de referencia, pero esta diferencia no fue significativa. La aldosterona se encontró dentro de los valores de referencia luego de la administración de ambos fármacos. Las diferencias significativas entre las primeras observaciones y las más bajas, luego de la administración de diclofenac en ambos grupos de tratamiento, fueron en el VFG, el flujo urinario, las tasas de excreción y el clearence de potasio y sodio, en el osmolal y en el de agua libre. El diclofenac redujo el VFG de 81 ml/min (64 a 98 ml/min) en las primeras observaciones a 29 ml/min (16 a 42 ml/min) luego de la dosis de enalapril, y de 76 ml/min (64 a 88 ml/min) a 35 ml/min (24 a 46 ml/min) después de suministrar losartán. El flujo de orina disminuyó significativamente de 4.4 ml/min (3.5 a 5.2 ml/min) a 0.5 ml/min (0.0 a 1.1 ml/min) y de 4.1 ml/min (3.1 a 5.1 ml/min) a 0.5 ml/min (0.3 a 3.8 ml/min), respectivamente. Respecto de la excreción de potasio, disminuyó de manera sustancial de 84 µmol/min (62 a 106 µmol/min) a 14 µmol/min (6 a 22 µmol/min) con enalapril y de 64 µmol/min (45 a 82 µmol/min) a 14 µmol/min (10 a 18 µmol/min) con losartán. Luego del enalapril, el clearence de potasio se redujo en forma significativa de 19.2 ml/min (14.5 a 23.9 ml/min) a 3.3 ml/min (1.5 a 5.0 ml/min) y de 15.4 ml/min (11.1 a 19.7 ml/min) a 3.4 ml/min (2.4 a 4.5 ml/min) con losartán.

Las primeras observaciones mostraron que el potasio sérico fue significativamente más elevado luego del tratamiento con enalapril; también fue más alta la tasa de excreción de potasio con este fármaco. No se encontraron otras diferencias significativas. En las últimas observaciones, luego de la administración de diclofenac, se verificó una diferencia sustancial en el potasio sérico. Las diferencias significativas entre las primeras observaciones y las últimas, luego del suministro de diclofenac, se hallaron en la tasa de excreción y en el clearence de potasio. Durante el pretratamiento con enalapril, ambos parámetros fueron mayores que en igual período con losartán. No se encontraron otras discrepancias sustanciales.

Discusión

Este estudio demostró que la inhibición de la COX por parte del diclofenac produce descenso significativo del VFG, el flujo urinario, las tasas de excreción y el clearence de sodio y potasio, el clearence osmolal y el de agua libre en ancianos voluntarios sanos con el sistema renina-angiotensina activado por el pretratamiento con diuréticos, independientemente de la terapia con enalapril o losartán. No se encontraron diferencias en la respuesta del VFG entre ambos fármacos luego de la administración aguda de diclofenac. Tampoco se hallaron discrepancias en los objetivos secundarios: flujo urinario, tasa de excreción y clearence de sodio, clearence osmolal y de agua libre. Los datos obtenidos no confirmaron la hipótesis de trabajo planteada por los autores; sin embargo, el potasio sérico se mantuvo en valores significativamente más bajos luego del tratamiento con losartán. Las diferencias significativas en el potasio sérico y en su tasa de excreción no fueron hallazgos inesperados, dado que se estima que los ARA-II reducen el riesgo de hiperkalemia en comparación con los IECA. Se considera que este efecto sobre el potasio sérico estaría relacionado con la disminución leve de la aldosterona producida por los ARA-II. Sin embargo, los autores no observaron ninguna diferencia significativa en la aldosterona, luego del pretratamiento con IECA y ARA-II, aunque se verificó una tendencia no significativa a presentar niveles más altos de este parámetro luego del tratamiento con ARA-II. Las prostaglandinas disminuyen los niveles de aldosterona, pero no hay razón por la que los efectos de la inhibición de la COX deberían ser diferentes entre los IECA y los ARA-II. Además, los análisis de sangre para evaluar los niveles de renina y de aldosterona se realizaron antes de la administración de diclofenac.

Sin embargo, los resultados en el VFG, flujo urinario y manejo del sodio son destacables, teniendo en cuenta las diferencias entre los ARA-II y los IECA. Los autores esperaban que el diclofenac, que inhibe el sistema de prostaglandinas, interactuara con los efectos renales de los IECA. En circunstancias normales, las prostaglandinas contribuyen poco a los cambios en la circulación renal, pero desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la hemodinámica renal, al atenuar los efectos de los vasoconstrictores cuando se activan los sistemas neurohormonales, por ejemplo, en la ICC. El mecanismo actúa principalmente a través de la dilatación de la arteriola eferente. Tanto los IECA como los ARA-II ejercen efectos sobre la circulación renal al dilatar la arteriola eferente. De los estudios realizados con el antagonista de la bradiquinina HOE 140, se ha asumido que la bradiquinina también contribuye a la reducción del tono de esta arteriola. Según los hallazgos de los autores, éste no parece ser el caso. La disminución similar del VFG y el flujo urinario podría ser un efecto renal directo, causado por la vasoconstricción inducida por el diclofenac. Como parte de la vasodilatación inducida por las prostaglandinas está mediada por la bradiquinina, no parecen ser de mayor importancia los efectos sobre la arteriola eferente. En este caso, los efectos renales no están relacionados con la bradiquinina.

En los pacientes con ICC, los efectos beneficiosos de los IECA sobre la función respiratoria son antagonizados por la aspirina. Estos efectos también fueron evaluados para los ARA-II. Losartán y enalapril causan una mejoría similar en la tolerancia al ejercicio. Estos efectos pueden ser inhibidos por la aspirina cuando se obtienen con enalapril, pero no cuando se deben al losartán. Según los autores, los ARA-II podrían representar un avance en el tratamiento de la ICC, debido a los efectos sobre la captación de oxígeno durante el ejercicio, similares a los obtenidos por los IECA, y no antagonizados por la aspirina.

Una explicación posible para estos resultados inesperados podría residir en la estimulación de los receptores AT2 en el riñón debida al bloqueo selectivo de los receptores AT1. Esto provocaría una vasodilatación de la arteriola aferente mediada por los receptores AT2. Este efecto se obtiene por la liberación de bradiquinina y prostaglandinas desde el endotelio. Debido a que el losartán incrementa los niveles de bradiquinina en pacientes hipertensos, éste podría ser uno de los motivos por los que no se encontraron diferencias en el presente estudio.

El uso concomitante de IECA y aspirina ha sido cuestionado desde que varios ensayos clínicos demostraron su interacción negativa. Se podría especular que estos efectos negativos pueden evitarse si se cambian los IECA por los ARA-II. Los resultados de los autores no apoyan esta especulación, al menos para el tratamiento a corto plazo y con las dosis utilizadas en este trabajo.

En conclusión, los investigadores sugieren que los efectos negativos renales causados por la administración aguda de diclofenac en ancianos voluntarios sanos, con función cardíaca y renal normal, con activación del sistema renina-angiotensina por el pretratamiento con diuréticos y enalapril es similar cuando el pretratamiento activador se realiza con diuréticos y losartán. El losartán y el enalapril son igualmente sensibles a la inhibición de la COX. El tratamiento con inhibidores de la COX podría empeorar la insuficiencia cardíaca y antagonizar el efecto de los IECA y los ARA-II. Este efecto debe considerarse en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca.

 

 Ref: CARDIO