CARDIOLOGIA

 

TITULO: La Ranolazina es un Nuevo Agente Antianginoso Eficaz en Pacientes con Angina Crónica Estable

AUTOR: Cheng JW

TITULO ORIGINAL: Ranolazine for the Management of Coronary Artery Disease

CITA: Clinical Therapeutics 28(12):1996-2007, Dic 2006

MICRO: La ranolazina es un nuevo agente antianginoso, eficaz en el tratamiento de pacientes con angina crónica estable. Su mecanismo de acción único sugiere que también podría ser útil en sujetos con otras enfermedades cardiovasculares.

 

 

 

 

Introducción

A pesar de los avances terapéuticos, la enfermedad cardíaca isquémica aún es una de las principales causas de muerte. Aproximadamente la mitad de los pacientes con esta enfermedad presenta angina crónica estable como manifestación inicial. La angina es consecuencia del desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno en el miocardio. Los tratamientos actuales tienden a incrementar el aporte de oxígeno mediante la vasodilatación coronaria (por ejemplo, los nitratos y los bloqueantes de los canales de calcio), a reducir la obstrucción coronaria (agentes antiagregantes plaquetarios) o a disminuir la demanda de oxígeno del tejido cardíaco (beta bloqueantes y antagonistas de los canales de calcio como diltiazem o verapamilo) mediante la reducción de la frecuencia cardíaca. La corrección de los factores de riesgo que predisponen a la aterosclerosis también es importante en este grupo; este objetivo se logra con agentes hipolipemiantes e hipoglucemiantes, entre otros, y con la interrupción del hábito tabáquico.

Las intervenciones percutáneas -angioplastia con balón y colocación de stent- también son útiles en la revascularización de las coronarias obstruidas. Estas estrategias disminuyen los síntomas anginosos y reducen el riesgo de infarto de miocardio o de muerte. Sin embargo y a pesar de todas las opciones disponibles, el 26% a 54% de los pacientes permanece sintomático y la enfermedad progresa. Por su parte, muchos sujetos no toleran la terapia antianginosa combinada por hipotensión marcada o por aumento del riesgo de sangrado; otros, en cambio, no son aptos para los procedimientos de revascularización. Por lo tanto, sería muy útil poder disponer de un agente antianginoso que actúe por otros mecanismos. La ranolazina es un inhibidor parcial de la oxidasa de ácidos grasos. En 2006 fue aprobado por la Food and Drug Administration para pacientes con angina crónica. Por sus propiedades es capaz de derivar la oxidación de los ácidos grasos hacia la oxidación de la glucosa, con lo cual la utilización de oxígeno en el corazón es más eficiente. En este artículo, los autores determinaron la farmacología clínica de la ranolazina en pacientes con angina de pecho crónica y en otras enfermedades cardiovasculares a partir de una búsqueda bibliográfica en MEDLINE desde 1966 hasta 2006.

Fisiopatología de la angina crónica estable

La angina crónica estable es una forma compleja y dinámica de isquemia del miocardio. El desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno puede obedecer a la obstrucción de la vasculatura coronaria por placas de ateroma o a la reducción de la saturación de oxígeno en la sangre. También puede ser el resultado del aumento de la demanda de oxígeno por el incremento de la frecuencia cardíaca o de la contractilidad y de la tensión de la pared intramiocárdica. Sin embargo, agrega la autora, la isquemia muy frecuentemente es consecuencia del desequilibrio metabólico del miocardio.

Las células cardíacas necesitan energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP [adenosine triphosphate]), que es producido por 3 mecanismos en el ciclo de Krebs: glucólisis, oxidación de la glucosa y oxidación de los ácidos grasos. Los 2 últimos procesos son aeróbicos y los responsables de la mayor parte de la producción de ATP en las células del corazón sin isquemia. La oxidación de la glucosa y de los ácidos grasos compite mutuamente por el sustrato. En cambio, la glucólisis es un proceso anaeróbico en el que la glucosa y el glucógeno son convertidos en piruvato y lactato. El mecanismo genera menos ATP: sólo produce el 5% del que las células cardíacas necesitan en situaciones normales. Por el contrario, en la isquemia, cuando hay disminución en el aporte de oxígeno, el índice de glucólisis se eleva y se compromete la oxidación de la glucosa y de los ácidos grasos.

En el corazón sano, la oxidación de los ácidos grasos genera la mayor cantidad de ATP (casi el 90%); la oxidación de la glucosa produce mucha menos energía. Sin embargo, la oxidación de los ácidos grasos requiere mayor cantidad de oxígeno en comparación con la oxidación de la glucosa, de manera tal que en situaciones en las que se reduce el aporte de oxígeno, la oxidación de la glucosa cumple un papel más importante en la generación de ATP. No obstante, durante la isquemia se compromete la oxidación de los ácidos grasos y de la glucosa porque se reduce el aporte de oxígeno; por el contrario, el índice de glucólisis aumenta, hay acumulación de lactato y se eleva la producción de protones. El resultado final es la acidosis celular y la sobrecarga de calcio que se asocian con contracción y ruptura celular. Además, el descenso de la oxidación de ácidos grasos se acompaña de acumulación de ácidos grasos en la membrana de las células. Las catecolaminas estimulan la lipólisis de los ácidos grasos en la membrana celular, dañándola. La menor producción de ATP compromete la función contráctil del miocardio, mientras que el daño de la membrana y la disfunción contráctil persisten durante la primera etapa de la revascularización coronaria. La oxidación de los ácidos grasos es el trastorno que se recupera más rápidamente. La inhibición de la oxidación de la glucosa induce glucólisis permanente y formación continua de piruvato y lactato intracelulares, con muerte celular. Por lo tanto, cualquier estrategia que aumente la oxidación de la glucosa con descenso de la oxidación de los ácidos grasos y de la glucólisis durante la isquemia podría reducir el daño celular.

Farmacología clínica de la ranolazina

Aunque el mecanismo de acción de la ranolazina no se conoce con precisión, es probable que actúe como inhibidor parcial de la oxidación de ácidos grasos, cuya consecuencia es el incremento de la oxidación de la glucosa y la mejor utilización del oxígeno que llega al corazón. El proceso es particularmente importante en la situación de isquemia, cuando hay falta relativa de oxígeno. La mayor oxidación de glucosa se acompaña de mayor producción de ATP.

Se ha observado que la inhibición de la oxidación de los ácidos grasos por la ranolazina se produce sólo cuando la concentración plasmática de la droga es superior a los niveles que se logran con dosis terapéuticas. Los estudios más recientes sugirieron que la ranolazina, en dosis terapéuticas, disminuye la sobrecarga de calcio en las células miocárdicas con isquemia al bloquear la corriente tardía de sodio, un efecto que se asocia con menor salida de sodio en intercambio por calcio. La droga no parece disminuir la presión arterial ni la frecuencia cardíaca.

Farmacocinética de la ranolazina

El fármaco tiene una biodisponibilidad oral del 30% a 50% y su absorción no se modifica en presencia de alimentos. Después de la administración por vía oral de ranolazina de liberación inmediata (LI), la concentración plasmática pico se logra aproximadamente 2 horas más tarde; en cambio, el nivel máximo se produce entre las 3 y 5 horas después de la ingesta de ranolazina de liberación sostenida (LS). Este agente es un sustrato de la glicoproteína P, de manera tal que la administración simultánea con inhibidores de la glicoproteína -entre ellos, el jugo de pomelo- puede asociarse con aumento de la absorción de la droga.

Después de su ingesta, la ranolazina sufre importante metabolismo en el tracto gastrointestinal y en el hígado; menos del 5% se elimina sin cambios por orina y heces. La droga es metabolizada en el hígado por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 3A4 y, en menor medida, por la 2D6. Se identificaron 11 metabolitos cuya farmacología todavía no se conoce; 3 de ellos aparentemente activos. La ranolazina es un inhibidor de la CYP 3A4, de la CYP 2D6 y de la glicoproteína P. Se une en un 60% a 64% a la glicoproteína ácida alfa 1. El tiempo de vida media terminal es de aproximadamente 7 horas.

Poblaciones especiales

En pacientes de 18 años o más, la farmacocinética de la droga es igual en hombres y mujeres; no hay estudios en individuos de menos de 18 años.

Un estudio farmacocinético en 8 individuos sanos y en 21 pacientes con disfunción renal leve a grave reveló que el área bajo la curva después de la administración de ranolazina de LS es 72%, 80% y 97% más alto en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente. Quizá, el índice de filtrado glomerular no es el único mecanismo que ocasiona aumento de los niveles plasmáticos de la droga en sujetos con insuficiencia renal. Asimismo, el área bajo la curva en pacientes con insuficiencia hepática moderada se eleva significativamente en comparación con aquellos con función hepática normal. Debido a que la ranolazina es ampliamente metabolizada por el hígado, en pacientes con insuficiencia hepática puede producirse acumulación.

Interacciones farmacológicas

La ranolazina es sustrato de la glicoproteína P, CYP 3A4 y de la CYP2D6. Cuando se administra junto con ranolazina de LS por vía oral y ketoconazol, los niveles plasmáticos de la primera se elevan aproximadamente de 3.2 veces (p < 0.05).

Cuando se la indica con diltiazem, la concentración de ranolazina se eleva entre 1.8 y 2.3 veces (p < 0.05 para ambas). Si bien se ha observado que la droga en estudio duplica la concentración plasmática máxima de la simvastatina, la estatina no induce modificaciones en la farmacocinética de la ranolazina. Asimismo, el perfil farmacocinético del ketoconazol y del diltiazem no es afectado en presencia de ranolazina. La paroxetina es un inhibidor de la CYP2D6; sin embargo, no modifica sustancialmente los niveles plasmáticos de la ranolazina ni viceversa.

El verapamilo, un fuerte inhibidor de la glicoproteína P, se asocia con elevación de la ranolazina en plasma en 1.98 veces (p < 0.05). Cuando se la administra con digoxina (su absorción es modificada por la glicoproteína P), los niveles de esta última aumentan 1.5 veces (p < 0.05); por lo tanto, se recomienda que la ranolazina no se administre en simultáneo con ketoconazol, diltiazem, verapamilo, antibióticos macrólidos, inhibidores de la proteasa y jugo de pomelo -fuertes inhibidores de la CYP 3A4-.

Estudios clínicos de ranolazina

Numerosas investigaciones evaluaron el efecto de la ranolazina, como monoterapia o en combinación, en pacientes con angina crónica estable. En un estudio (Thadani y colaboradores, 1994) realizado en 319 sujetos con enfermedad de más de 3 meses de duración y controlados con otros agentes antianginosos, el tratamiento con ranolazina de LI, en dosis de 30 mg, 60 mg o 120 mg 3 veces por día o placebo durante 4 semanas no se asoció con modificaciones en la prueba en la cinta ergométrica. El estudio no avala el uso de ranolazina en combinación con la terapia convencional en pacientes con angina crónica estable.

En otro trabajo (Pepine y Wolf, 1999) que evaluó dosis más altas del fármaco, 312 pacientes fueron asignados en forma aleatoria a recibir 400 mg de ranolazina de LI, 2 veces por día, 267 mg 3 veces por día o 400 mg 3 veces por día en tratamientos cruzados de 1 semana de duración. Durante la prueba de ejercicio, el tiempo hasta la aparición de angina, la duración del ejercicio y el intervalo hasta la aparición de depresión del segmento ST se prolongaron significativamente con los 3 esquemas de administración de ranolazina, en comparación con el placebo y durante la concentración plasmática máxima de la droga. El número de pacientes con efectos adversos fue semejante en todos los grupos; sólo la incidencia de manifestaciones gastrointestinales fue algo mayor en los que recibieron ranolazina. El estudio Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina (MARISA) evaluó el efecto de ranolazina de LS en dosis de 500 mg, 1 000 mg y 1 500 mg 2 veces por día y placebo. En los 191 participantes se interrumpió el tratamiento con los antianginosos tradicionales (con excepción de la nitroglicerina sublingual). Los 3 esquemas de ranolazina indujeron una prolongación marcada en el tiempo hasta la aparición de angina, del tiempo de ejercicio y del período hasta la aparición de una depresión de 1 mm en el segmento ST. El efecto de la ranolazina sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial fue insignificante pero se detectó una prolongación estadísticamente no sustancial, relacionada con la dosis, en el intervalo QT corregido. La frecuencia de efectos adversos fue semejante en los participantes asignados a 500 mg de ranolazina y en los que recibieron placebo. Sin embargo, la toxicidad se elevó en los sujetos tratados con 1 000 mg y 1 500 mg, 2 veces por día. Los efectos adversos -relacionados con la dosis- incluyeron mareos, náuseas, astenia y constipación.

Ciento cuarenta y tres individuos del estudio MARISA completaron una fase abierta, de seguimiento a largo plazo. Hacia el final del primer y del segundo año, el 80.4% y 69.9% de los participantes, respectivamente, continuaba la terapia con ranolazina; los índices de supervivencia fueron del 96.3% y 93.6% a los 12 y 24 meses, en igual orden.

El Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina (CARISA) evaluó el efecto del tratamiento combinado con atenolol, diltiazem o amlodipina y ranolazina de LS en dosis de 750 mg 2 veces por día o 1 000 mg 2 veces por día. Hacia los 3 meses de tratamiento, la ranolazina indujo cambios favorables en los parámetros determinados en la prueba de ejercicio; la droga también disminuyó el número de episodios anginosos por semana. Se observó un aumento leve pero estadísticamente significativo del QT corregido, relacionado con la dosis de ranolazina. La constipación, los mareos y la astenia fueron los efectos adversos más frecuentes asociados con la terapia. El índice de mortalidad durante los 3 meses fue del 1.1% en el grupo placebo, 0.7% entre los sujetos asignados a la dosis más baja de ranolazina y de 0.4% en los tratados con la dosis más alta. En la fase de extensión abierta a 2 años, 173 pacientes continuaban con el tratamiento. El índice de supervivencia en los que persistieron con la droga fue de 98.4% al año y 95.9% a los 2 años.

En un trabajo (Rousseau y colaboradores, 2005) realizado en 158 individuos con antecedente de infarto de miocardio y con más del 50% de estenosis coronaria se comparó la eficacia de ranolazina de LI en dosis de 400 mg 3 veces por día, 100 mg diarios de atenolol y placebo (cada esquema administrado durante 1 semana). En comparación con el esquema con atenolol, la administración de ranolazina se asoció con mayor duración del ejercicio; sin embargo, el tiempo hasta la aparición de angina o de depresión del segmento ST no fue diferente entre los grupos. La ranolazina y el atenolol se asociaron con astenia (12.3% y 16.9% en comparación con el 2.6% en el grupo placebo), dispepsia (4.5%, 0% y 1.3%), cefalea (3.9%, 0% y 3.2%) y náuseas (3.9%, 0% y 1.3%, respectivamente).

En un subanálisis del CARISA se evaluaron los efectos de la ranolazina sobre la oxidación de grasas y de glucosa. Ciento ochenta y nueve participantes del estudio presentaban diabetes. El efecto antianginoso de la ranolazina en pacientes diabéticos y no diabéticos fue semejante pero el agente redujo la concentración de hemoglobina glicosilada en comparación con el placebo. El porcentaje de individuos con diabetes con concentración de hemoglobina glicosilada de menos de 7% fue significativamente más alto en aquellos que recibieron 1 000 mg de ranolazina en comparación con el grupo placebo (55.3% y 43.2%). El perfil de lípidos no se modificó con el tratamiento con ranolazina. Por primera vez, este estudio reveló los efectos favorables de la ranolazina sobre el control de la glucemia.

En el Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina (ERICA) fueron incorporados 565 pacientes con angina crónica de ejercicio. Los pacientes fueron asignados a recibir ranolazina de LS 500 mg 2 veces por día o placebo, seguido de 1 000 mg 2 veces por día o placebo, en combinación con amlodipina, en dosis de 10 mg diarios. La terapia con ranolazina se asoció con disminución sustancial de la frecuencia de episodios anginosos y del uso de nitroglicerina sublingual. La frecuencia de efectos adversos fue semejante en todos los grupos.

Efectos adversos, contraindicaciones y precauciones

En el total de 1 484 pacientes que participaron en diversos trabajos clínicos, sólo los mareos (6.2%), la cefalea (5.5%), la constipación (4.5%) y las náuseas (4.4%) fueron efectos adversos más frecuentes en comparación con el placebo. Aproximadamente el 6% de los participantes tratados debió interrumpir la terapia con ranolazina por efectos adversos. No se recomienda el uso de dosis mayores a los 1 000 mg 2 veces por día por la prolongación del QT corregido, aunque no se refirió ningún caso de torsades de pointes, su uso no está indicado en pacientes con prolongación conocida del QT, con antecedente de taquicardia ventricular o en individuos que reciben otras drogas con el mismo efecto. Su empleo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de cualquier gravedad.

Dosis y administración. Valoración farmacoeconómica

En los EE.UU. sólo se comercializa la ranolazina de LS para su uso por vía oral. El tratamiento debe iniciarse con dosis de 500 mg 2 veces por día, con duplicación posterior. El fármaco debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal y compromiso hepático.

Hasta la fecha no se publicaron trabajos de costo y eficacia. La droga es mucho más costosa que los antianginosos actualmente disponibles, de manera tal que las investigaciones futuras deberán determinar si la ranolazina se asocia con ventajas particulares en términos de evolución a largo plazo, eventos cardiovasculares y necesidad de intervención percutánea.

Perspectivas futuras. Conclusiones

Actualmente, la ranolazina sólo está aprobada en los EE.UU. para pacientes con angina crónica pero, debido a sus mecanismos de acción, se justifica la realización de estudios en pacientes con otras enfermedades, entre ellas, insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio, arritmias y enfermedades genéticas por mutaciones de los canales de sodio.

La ranolazina es una nueva clase de agentes antianginosos para el tratamiento de la angina crónica estable en pacientes que no respondieron favorablemente a las terapias convencionales. No debe administrarse en individuos con insuficiencia hepática, en sujetos con prolongación del QT y en aquellos que reciben otros fármacos que inhiben la CYP3A4. Aunque no está específicamente contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, no es recomendable su uso en aquellos con depuración de creatinina inferior a los 80 ml/min. Durante el tratamiento deben efectuarse controles electrocardiográficos regulares. Según la autora, las investigaciones venideras deberán determinar la ventaja del agregado de ranolazina a la terapia con amlodipina, beta bloqueantes y nitratos.

 

 

 Ref: CARDIO