CARDIOLOGIA

 

TITULO: Relación entre Niveles de Lipoproteína (a) y Riesgo Cardiovascular

AUTOR: Suk Danik J, Rifai N, Buring J, Ridker P

TITULO ORIGINAL: Lipoprotein (a), Measured with an Assay Independent of Apolipoprotein(a) Isoform Size, and Risk of Future Cardiovascular Events among Initially Healthy Women

CITA: JAMA 296(11):1363-1370, Sep 2006

MICRO: En una gran cohorte de mujeres inicialmente sanas seguidas en forma prospectivamente durante 10 años, los niveles extremadamente altos de lipoproteína (a) se asociaron con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, en particular en aquellas con concentraciones elevadas de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad.

 

 

Introducción

La lipoproteína (a) es un tipo específico de lipoproteína originada de una única copia de la apolipoproteína (Apo) B-100 unida a un componente de Apo (a) que se encuentra en el plasma de los seres humanos. Difiere del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) por su componente de Apo (a), una proteína con una marcada heterogeneidad en cuanto al tamaño. La homología estructural de la lipoproteína (a) con el plasminógeno puede llevar a la inhibición de la fibrinólisis y a una diátesis trombogénica. Además, la lipoproteína (a) puede inducir la quimiotaxis de los monocitos y afectar al inhibidor 1 del activador del plasminógeno y la expresión del factor tisular. Los niveles elevados de lipoproteína (a) se correlacionaron con mayor grado de aterosclerosis coronaria y engrosamiento de la pared de la arteria carótida. Los niveles plasmáticos son estables con el tiempo y más del 90% de la variación en las concentraciones plasmáticas de lipoproteína pueden atribuirse al gen de la Apo (a). Se debate acerca de si la lipoproteína (a) es un marcador de riesgo cardiovascular en las mujeres y si su medición de rutina es útil clínicamente. Parte de la discusión se debe a la escasa concordancia entre los diferentes métodos para determinar los niveles de lipoproteína (a) y a las complicaciones de interpretación relacionadas con las diferencias en cuanto al sexo, la raza y la distinta sensibilidad de la lipoproteína (a) almacenada a la degradación, por lo general de un modo dependiente de la isoforma de la Apo (a). El objetivo de este estudio consistió en determinar la asociación entre los niveles de lipoproteína (a), medidos con un ensayo nuevo e independiente del tamaño de la isoforma de la Apo (a), y la incidencia de eventos cardiovasculares.

Métodos

El diseño del estudio fue prospectivo. La cohorte evaluada se originó entre las mujeres de 45 años o más, inicialmente sanas, participantes de un ensayo aleatorizado, a doble ciego, controlado por placebo y con un diseño factorial 2 x 2 sobre aspirina y vitamina E en la prevención de la enfermedad cardiovascular y el cáncer (Women´s Health Study [WHS]). Las pacientes incorporadas al estudio entre noviembre de 1992 y julio de 1995 brindaron información acerca de los factores de riesgo demográficos, conductuales y sobre el estilo de vida. Todas las participantes (n = 27 791) fueron seguidas prospectivamente durante 10 años para evaluar la aparición de eventos cardiovasculares mayores como infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal, accidente cerebrovascular (ACV) no mortal, procedimientos de revascularización coronaria y muerte secundaria a causas cardiovasculares. Entre las mujeres participantes del WHS, 28 345 proveyeron muestras de sangre al inicio que se almacenaron en nitrógeno líquido hasta el momento del análisis. En estas muestras se midieron los niveles de lipoproteína (a) por medio de un ensayo turbidimétrico independiente del tamaño de la isoforma de la Apo (a), mientras que las concentraciones de proteína C reactiva (PCR) altamente sensible se establecieron con un método inmunoturbidométrico, los niveles de colesterol total enzimáticamente y de LDLc por un método directo homogéneo.

En cuanto a la metodología estadística, se utilizaron las pruebas de Kruskal Wallis para 3 grupos y de Wilcoxon para 2 grupos para determinar las diferencias en las características iniciales. Se emplearon los coeficientes de correlación de Spearman para evaluar las correlaciones entre los niveles de lipoproteína (a), otras fracciones lipídicas y la PCR de alta sensibilidad. La población se dividió de acuerdo con los quintilos de las concentraciones de lipoproteína (a) y se valoraron las relaciones de riesgo (hazard ratios [HR]) de los eventos cardiovasculares futuros en los modelos de riesgo proporcional de Cox, con la comparación de los quintilos 2 a 5 con el quintilo más bajo (referente). Los HR y los intervalos de confianza del 95% (IC) se estimaron en modelos ajustados sólo por la edad y en modelos ajustados por edad, presión arterial, diabetes, hábito tabáquico, índice de masa corporal (IMC), terapia hormonal, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]), PCR y grupos de aleatorización para los tratamientos. Para evaluar la posibilidad de un efecto umbral entre las concentraciones de lipoproteína (a) y los eventos cardiovasculares futuros se utilizaron puntos de corte especificados en los percentilos 25, 50, 75, 90, 95 y 99 de los niveles iniciales de lipoproteína (a) y se calcularon los HR para las personas con concentraciones de lipoproteína (a) superiores a los valores límite. Para validar la interacción entre los niveles de lipoproteína (a) y de LDLc y los efectos conjuntos se calcularon los HR de eventos cardiovasculares futuros en un modelo de riesgo proporcional de Cox, con la división de la cohorte en 4 grupos: niveles de lipoproteína (a) superiores o inferiores al percentilo 90 (65.5 mg/dl) y concentraciones de LDLc superiores o inferiores a la mediana (121.4 mg/dl). Se diseñaron las curvas de Kaplan Meier para los eventos cardiovasculares y los niveles de lipoproteína (a) superiores o inferiores al percentilo 90, con antecedentes familiares de un IAM antes de los 60 años o sin ellos. Todos los valores de p fueron de 2 colas y se consideró estadísticamente significativo un valor menor de 0.05.

Resultados

Al momento del ingreso al estudio, la media de edad de las 27 791 mujeres fue de 54.2 años (± 7.1 años) y el IMC medio fue de 25.9; 26 261 participantes fueron de raza blanca, 513 de raza negra y 781 de otras razas. Un total de 3 218 fumaban, 782 presentaban diabetes, 6 975 hipertensión y 3 210 tenían antecedentes familiares de IAM antes de los 60 años. En total, 899 mujeres presentaron eventos cardiovasculares: 232 IAM no mortal, 244 ACV isquémico no mortal, 560 procedimientos de revascularización coronaria y 142 fallecimientos por causa cardiovascular. Para las mujeres con múltiples eventos cardiovasculares, sólo el primer episodio se consideró para el análisis. Un total de 7 345 mujeres (26.4%) tuvieron niveles de lipoproteína (a) de 30 mg/dl o más (valor utilizado con frecuencia para señalar mayor riesgo). Las participantes con diabetes o bajo terapia hormonal presentaron los niveles más bajos de lipoproteína (a) (p < 0.001), mientras que las concentraciones más elevadas se encontraron en las pacientes de mayor edad (p < 0.001), en las de raza negra (p < 0.001) y en aquellas con antecedentes familiares de IAM antes de los 60 años (p < 0.001). No se observó una relación significativa entre el nivel de lipoproteína (a) y el IMC, la presión arterial y el hábito tabáquico. Los coeficientes de correlación de Spearman entre la lipoproteína (a) y Apo A-1 fueron -0.02 (p < 0.001); Apo B, 0.14 (p < 0.001); colesterol total, 0.14 (p < 0.001); LDLc, 0.17 (p < 0.001); HDLc, 0.003 (p = 0.61); y colesterol no HDLc (colesterol total menos HDLc), 0.13 (p < 0.001) y PCR de alta sensibilidad, -0.007 (p = 0.22).

Luego del ajuste por edad, hábito tabáquico, presión arterial, IMC, colesterol total, HDLc, diabetes, terapia hormonal, PCR y aleatorización en los grupos de tratamiento, las mujeres con niveles de lipoproteína (a) en el quintilo más alto (≥ 44 mg/dl) tuvieron 1.47 veces más probabilidades (IC: 1.21-1.79) de presentar eventos cardiovasculares que aquellas con concentraciones en el quintilo más bajo (≤ 3.4 mg/dl, p < 0.001). Sin embargo, esta asociación se observó casi completamente en las personas con los niveles más elevados de lipoproteína (a) (quintilo más alto), lo que sugiere un efecto umbral (p < 0.001). Se encontraron asociaciones similares para la enfermedad coronaria (IAM, muerte por causa cardiovascular, revascularización coronaria) y el ACV isquémico. En los modelos ajustados, las mujeres con niveles de lipoproteína (a) en el quintilo más alto tuvieron 1.35 veces más posibilidades (IC: 1.07-1.71, p < 0.001) de presentar enfermedad coronaria y 1.87 veces mayor probabilidad (IC: 1.29-2.71, p = 0.003) de ACV isquémico en comparación con aquellas con concentraciones en el quintilo más bajo. Después del ajuste, los HR asociados con niveles de lipoproteína (a) superiores al percentilo 90 (≥ 65.5 mg/dl) fueron de 1.66 (IC: 1.38-1.99, p < 0.001); con valores superiores al percentilo 95 (≥ 83 mg/dl) fueron de 1.87 (IC: 1.50-2.34, p < 0.001)) y con concentraciones superiores al percentilo 99 (≥ 130.7 mg/dl) fueron de 1.99 (IC: 1.32-3, p = 0.001).

Las tasas más altas de enfermedad cardiovascular se observaron en las mujeres con niveles de lipoproteína (a) ≥ percentilo 90 y concentraciones de LDLc iguales o por encima de la mediana (HR ajustado 1.64, IC: 1.28-2.11 para eventos cardiovasculares con concentraciones de lipoproteína [a] en el quintilo más alto comparado con el quintilo más bajo, con niveles de LDLc iguales o por encima de la mediana, p < 0.001). En el subgrupo de participantes con niveles de LDLc iguales o por encima de la mediana, los HR ajustados fueron de 1.81 (IC: 1.48-2.23) para las concentraciones de lipoproteína superiores al percentilo 90 (p < 0.001); de 1.93 (IC: 1.51-2.48) para los niveles superiores al percentilo 95 (p < 0.001) y de 1.93: (IC: 1.21-3.05) para los valores superiores al percentilo 99 (p = 0.05).

En general, los niveles de lipoproteína (a) fueron más altos en las mujeres con antecedentes familiares de IAM antes de los 60 años en comparación con aquellas sin esta historia (mediana 11.30 mg/dl versus 10.40 mg/dl, respectivamente). No obstante, cuando se comparó el quintilo más alto con el más bajo, los HR ajustados fueron similares en las participantes con antecedentes familiares de IAM antes de los 60 años o sin ellos (HR: 1.51, IC: 0.87-2.63 versus HR: 1.47, IC: 1.17-1.85). Las mujeres con niveles elevados de lipoproteína (a) tuvieron mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, independientemente de los antecedentes familiares.

Discusión y conclusión

Según los autores, en esta gran cohorte de mujeres inicialmente sanas, los niveles extremadamente altos de lipoproteína (a), medidos con un ensayo independiente del tamaño de la isoforma de la Apo (a), se asociaron con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, en particular en aquellas con concentraciones elevadas de LDLc. Esta relación se observó independientemente de los marcadores tradicionales de riesgo y de la PCR. Los resultados encontrados no avalan la pesquisa generalizada de los niveles de lipoproteína (a) debido a que sólo las concentraciones extremadamente elevadas se asociaron con el riesgo cardiovascular. Si bien el efecto umbral no avala la pesquisa generalizada, la detección de los niveles de lipoproteína (a) puede tener importancia clínica en mujeres seleccionadas de alto riesgo.

En conclusión, señalan los autores, las concentraciones muy altas de lipoproteína (a) fueron predictivas de eventos cardiovasculares futuros, en especial cuando los niveles de LDLc también se encontraron elevados.

 

Ref: CARDIO, CLMED