CARDIOLOGIA

 

TITULO: Efectos Beneficiosos y Nocivos de las Estatinas en el Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca

AUTOR: van der Harst P, Voors AA, van Gilst WH y colaboradores

TITULO ORIGINAL: Statins in the Treatment of Chronic Heart Failure: Biological and Clinical Considerations

CITA: Cardiovascular Research 71(3):443-454, Ago 2006

MICRO: A pesar del empleo clínico extendido de estatinas para la hipercolesterolemia y la prevención de la enfermedad coronaria, no existen datos disponibles respecto de sus efectos sobre la evolución clínica de la insuficiencia cardíaca crónica.

 

 

Introducción

Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (estatinas) han demostrado ser eficaces para reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria (EC) o con riesgo de EC. El tratamiento con estatinas constituye la terapia de elección en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular. Si aún no se ha iniciado el tratamiento con estatinas, cabe preguntarse si resulta beneficioso comenzar con estos agentes en la EC avanzada que ha conducido a insuficiencia cardíaca crónica (ICC). Si bien algunos estudios reducidos y no controlados mostraron ciertas pruebas para el empleo de estatinas en este caso, todavía existen razones para considerar que podrían causar efectos adversos en los pacientes con ICC. Datos recientes sugieren que los niveles elevados de colesterol son beneficiosos en caso de ICC, aun con coexistencia de EC.

Colesterol en la ICC

La hipercolesterolemia es un factor de riesgo para la aparición de ICC y morbilidad y mortalidad a largo plazo, al menos en personas de mediana edad. No obstante, se han observado asociaciones discutibles en pacientes de edad avanzada y en sujetos con diversas enfermedades agudas y crónicas. En individuos con enfermedades infecciosas o agudas, los niveles séricos de colesterol presentan una correlación inversa con la mortalidad intrahospitalaria, independientemente de la desnutrición, la debilidad, la inflamación y las comorbilidades. Si bien en el estudio Framingham la dislipidemia resultó un factor de riesgo para la aparición de ICC, estudios posteriores han desafiado este hallazgo. En un análisis más detallado de los datos del mismo estudio, la asociación entre colesterol total (CT) y mortalidad por todas las causas resultó positiva a los 40 años, insignificante entre los 50 y 70 años y negativa en ≥ 80 años. Como la incidencia y la prevalencia de la ICC aumentan con la edad, la asociación aceptada entre colesterol e ICC podría modificarse. En 1998 se informó por primera vez que un menor CT se asoció en forma significativa con aumento de la mortalidad en pacientes con ICC idiopática avanzada. Otros estudios observacionales lo confirmaron, de modo que tanto en la ICC isquémica como no isquémica los niveles de colesterol más elevados se asocian con disminución de la mortalidad. De acuerdo con el análisis de curvas ROC, el mejor valor de corte de CT para predecir mortalidad en pacientes con ICC se encuentra entre 4.9 a 5.2 mmol/l (190 y 200 mg/dl). La mortalidad aumentó un 25% por cada mmol/l de reducción en el CT. Este fenómeno de epidemiología "inversa" también se ha observado en la ICC respecto del índice de masa corporal y de la presión arterial.

Sin embargo, cabe destacar que los estudios ya mencionados fueron observacionales y no prueban causalidad. El bajo nivel de colesterol podría ser una consecuencia de la ICC avanzada, sin un papel causal, mientras que el colesterol elevado sería un indicador de una mayor reserva metabólica para lidiar con la enfermedad. El colesterol bajo se asocia con peor pronóstico debido a que es un marcador de mal estado de salud o una consecuencia de la ICC. Por lo tanto, la asociación con la mortalidad podría ser consecuencia del ajuste inadecuado para otras variables de confusión. Además, el menor nivel de colesterol podría constituir un epifenómeno de enfermedad terminal debido a disminución de la capacidad hepática para la síntesis de colesterol.

Por otro lado, la menor mortalidad entre los pacientes con colesterol elevado podría ser consecuencia de un sesgo de selección. Los pacientes que sobreviven a este trastorno podrían representar un subgrupo con características genéticas protectoras contra efectos deletéreos del colesterol elevado.

Las posibilidades mencionadas no excluyen la posibilidad de que el colesterol pueda ser, aun en presencia de ICC, un factor proaterogénico. Hasta que no se determine si el bajo nivel de colesterol presenta asociación causal o es simplemente un marcador, las intervenciones para disminuirlo seguirán debatiéndose. Los hallazgos contradictorios podrían explicarse mediante la diferencia entre los niveles intrínsecamente bajos de colesterol en comparación con los niveles bajos de colesterol inducidos con intervención farmacológica.

Efectos potencialmente deletéreos del tratamiento con estatinas en la ICC

Hipótesis de la lipoproteína-endotoxina

Rauchhaus y colaboradores sugirieron que los niveles más elevados de colesterol son beneficiosos en la ICC sobre la base de la capacidad de las lipoproteínas séricas de modular la función inmunitaria inflamatoria.

Los pacientes con ICC presentan niveles elevados de citoquinas que podrían relacionarse con el incremento de los niveles de endotoxinas. Las lipoproteínas circulantes ricas en colesterol y triglicéridos son tapones no específicos de las endotoxinas y pueden ligar y detoxificar lipopolisacáridos bacterianos, que son fuertes estimuladores de la liberación de citoquinas inflamatorias, e incluyen las citoquinas cardiodepresoras en la ICC.

Los ratones que no expresan receptores para lipoproteínas de baja densidad y presentan niveles plasmáticos de colesterol muy elevados, se encuentran protegidos contra la endotoxemia letal y las infecciones graves por gérmenes gram negativos.

Los pacientes con ICC grave con edemas presentan, a semejanza de aquellos con sepsis y cirrosis hepática, activación inmunitaria y elevación de las concentraciones plasmáticas de lipopolisacáridos. Esta hipótesis sugiere que los pacientes con EC deberían ser tratados en forma diferente que aquellos con ICC isquémica.

Hipótesis de la ubiquinona

La inhibición de la síntesis de mevalonato resultante de la acción de las estatinas reduce la síntesis de ubiquinona o coenzima Q10. La ubiquinona es un componente esencial de la cadena respiratoria mitocondrial a nivel cardíaco, por lo que tiene relación con las demandas metabólicas celulares, además de sus propiedades antioxidantes. Las estatinas pueden tener efectos deletéreos sobre el músculo esquelético o cardíaco debido al compromiso de las funciones mitocondriales relacionado con la ubiquinona. Este efecto parece explicar la miopatía tóxica de las estatinas y sería relevante en el músculo cardíaco.

Con frecuencia, el déficit de ubiquinona se observa en pacientes con ICC y se acentúa con la progresión de la clase funcional. La disminución de esta coenzima con el empleo de estatinas podría ser deletérea en la ICC.

Hipótesis de la selenoproteína

Sugiere que las estatinas, al interferir con la vía del mevalonato, afectan la isopentenilación de selenocisteína-tRNA (que controla la expresión de todas las selenoproteínas) y, por consiguiente, previenen su maduración hacia una molécula de tRNA funcional. Los individuos con miopatía por estatinas presentan características clínicas e histopatológicas similares a aquellos con síndromes asociados con deficiencia grave de selenoproteínas. La disminución de selenoproteínas podría ser nociva en la ICC.

Efectos potencialmente beneficiosos del tratamiento con estatinas en la ICC

Densidad capilar y función vascular

Varios estudios han demostrado que la farmacoterapia para reducir el colesterol puede mejorar el flujo sanguíneo coronario en pacientes con función ventricular izquierda normal.

La ICC se caracteriza por una insuficiencia microvascular relativa. El incremento del tamaño de los miocitos no se acompaña de un aumento proporcional de la vasculatura. La hipertrofia excéntrica asociada a la ICC carece de angiogénesis compensadora, a diferencia de la hipertrofia cardíaca fisiológica asociada al ejercicio o a la anemia.

La disfunción endotelial en los pacientes con ICC parece reflejar disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico. De hecho, los efectos de las estatinas sobre la óxido nítrico sintetasa endotelial constituyen la base de los efectos favorables de las estatinas sobre la función vasomotora dependiente de endotelio. En pacientes con EC, las estatinas se asociaron con reducción de la isquemia miocárdica transitoria. Las propiedades antiisquémicas parecen ser consecuencia de la activación de la proteinquinasa Akt, con promoción del crecimiento colateral y aumento de la densidad capilar. Este efecto de las estatinas sobre la angiogénesis depende de la óxido nítrico sintetasa endotelial y recientemente se han informado los efectos de las estatinas sobre las células progenitoras endoteliales circulantes.

Activación neurohormonal

Las estatinas modifican los sistemas neurohormonales involucrados en la fisiopatología de la ICC: el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema simpático.

Los niveles elevados de colesterol aumentan la expresión de receptores tipo 1 para angiotensina, por lo que amplifican los efectos biológicos de la angiotensina II. La respuesta vasoconstrictora a la angiotensina II puede modificarse mediante el tratamiento con estatinas en pacientes con coronarias enfermas.

En ratas, las estatinas inhiben la activación de los receptores beta-adrenérgicos de Rac 1, por lo que inhiben la activación de la apoptosis.

Hipertrofia ventricular izquierda

Las proteínas G pequeñas -Ras, RhoA y Rac 1- - regulan la hipertrofia cardíaca y la fibrosis. Las estatinas inhiben la farnesilación y geranil-geranilación de estas proteínas. En modelos murinos de hipertrofia cardíaca, el tratamiento con estatinas redujo la aparición de VIH. Además, pravastatina redujo la masa ventricular izquierda en pacientes con hipertensión e hiperlipidemia, más allá del tratamiento antihipertensivo.

Aterosclerosis

Las estatinas disminuyeron la progresión de aterosclerosis coronaria en estudios clínicos y algunos, incluso, mostraron regresión de las placas con dosis elevadas.

Inflamación

Varios estudios clínicos han demostrado la eficacia del tratamiento con estatinas para reducir la proteína C reactiva y otros marcadores inflamatorios.

Metaloproteinasas de la matriz

Las estatinas inhibieron la producción de metaloproteinasas de la matriz en estudios experimentales, lo que atenuó la fibrosis y la insuficiencia cardíaca en ratones.

La relevancia clínica de estos potenciales efectos beneficiosos aún debe ser evaluada en estudios clínicos.

Estudios sobre la terapia con estatinas en la ICC

Los estudios clínicos retrospectivos aún no han abordado en forma definitiva el efecto del tratamiento con estatinas en la ICC establecida. Los estudios pequeños y análisis post hoc sugieren un efecto neutral o beneficioso, pero no un efecto nocivo.

Actualmente se encuentran en marcha 2 ensayos clínicos de gran envergadura, el estudio Controlled Rosuvastatin Multinacional Trial in Heart Failure (CORONA) y el estudio GISSI de insuficiencia cardíaca, que proveerán una respuesta más definida al interrogante sobre el inicio de estatinas en pacientes con ICC.

Conclusión

A pesar del empleo clínico extendido de estatinas para la hipercolesterolemia y la prevención de la EC, no existen datos disponibles respecto de sus efectos sobre la evolución clínica de la ICC. Las consideraciones teóricas y los estudios en animales señalan efectos beneficiosos y perjudiciales, y los reducidos estudios disponibles señalan un efecto neutro o beneficioso, no perjudicial.

Actualmente se prescriben estatinas a pacientes con ICC de etiología no isquémica cuando deben reducirse los niveles de colesterol, de acuerdo con las guías de recomendación basadas en pacientes sin ICC. En sujetos con ICC y EC, la mayoría de los médicos prefieren prescribir estatinas que no hacerlo.

Mientras tanto, concluyen los autores, se aguardan los resultados de los 2 estudios clínicos en marcha para determinar la eficacia del tratamiento con estatinas en pacientes con ICC.

 

Ref: CARDIO