CARDIOLOGIA

 

TITULO : Hiperhomocisteinemia. Un Nuevo Factor de Riesgo Coronario

AUTOR : Zacarías-Castillo R, Hernández-Rebollar AE, Zajarías-Rabchinskey A y González-Bárcena D

TITULO ORIGINAL: [Hiperhomocisteinemia: Un Nuevo Factor de Riesgo Coronario]

CITA: Gaceta Médica de México 137(4):335-345, 2001

MICRO : El ácido fólico y la vitamina B6 y B12, que disminuyen los niveles de homocisteína, podrían participar en la prevención y el tratamiento de la coronariopatía.

 

 

Introducción

La principal causa de muerte en la sociedad moderna es el infarto de miocardio (IM), consecuencia de una intrincada y compleja red de eventos metabólicos y hematológicos que dan como resultado la formación de una placa de ateroma en la íntima arterial que, al fisurarse, lleva al evento coronario.

Factores de riesgo coronario clásicos

En la patogenia de la enfermedad coronaria se reconocen diversas condiciones que, en el aspecto epidemiológico, demostraron una significativa relación causa-efecto; esto llevó a la enumeración de los factores de riesgo coronario y entre ellos se destacan:

- Sexo: varón, mujer posmenopáusica.

- Hábitos personales: sedentarismo, tabaquismo.

- Enfermedades asociadas: diabetes mellitus, hipertensión arterial, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo.

- Perfil hematológico: colesterol total > 240 mg, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad > 160 mg (en estos dos casos, los valores son menores en caso de daño coronario establecido), colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad < 35 mg, lipoproteína "a" elevada, fibrinógeno elevado, homocisteína elevada.

Estos factores, aislados o en conjunto, explican el riesgo cuantitativo que presentan los grupos que los reúnen.

Coronariopatía sin factores de riesgo

Asimismo, existe una proporción no cuantificada de pacientes en quienes no se identifica ningún factor de riesgo coronario ni anomalía vascular que pueda desencadenar el IM. Con los avances en la investigación, ahora se conocen nuevos mecanismos moleculares que trascienden las acciones clásicas de los factores de riesgo descritos. Uno de estos avances es el descubrimiento de la homocisteína (HC).

Papel de la homocisteína en la enfermedad coronaria

En fechas recientes, la HC se aceptó como un factor de riesgo coronario que contribuye al aumento de la mortalidad general y por eventos cardiovasculares. En esta revisión, los autores se refieren a los principales rasgos bioquímicos, epidemiológicos, clínicos y terapéuticos de los efectos de este aminoácido en el organismo humano.

¿Qué es la homocisteína?

Naturaleza química

La HC es un aminoácido sulfurado generado en casi todos los tejidos humanos. Es producto del metabolismo intermedio de la metionina, un aminoácido esencial de origen vegetal. Aproximadamente el 80% de la HC circulante se encuentra unida a proteínas plasmáticas y, con el 20% restante, constituye la HC total (tHC).

Metabolismo

La HC se obtiene a partir de la metionina por el ciclo de los metilos activados. En esta ruta metabólica, se identifican diversas posibilidades que dependen del estado metabólico del organismo:

1) la vía de la transulfuración: la más importante y la que requiere de la actividad de las enzimas metilentetrahidrofolato reductasa y metionina sintetasa, dependientes de la vitamina B6 y B12, respectivamente, y de la presencia de ácido fólico;

2) la vía de la remetilación: al interactuar con la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa, depende de la vitamina B12;

3) en caso de existir exceso de HC, se forman dímeros HC-HC o HC-cisteína.

Relación hiperhomocisteinemia y aterotrombosis

Modelo clínico

En 1968, se describió que los pacientes con homocistinuria congénita desarrollaban enfermedad aterotrombótica antes de los 30 años, con elevadas tasas de mortalidad. La forma homocigota de este trastorno presenta, entre otras manifestaciones, tromboembolismo y aterosclerosis y niveles mayores a 400 mol/l de HC en plasma. Luego, se llevaron a cabo múltiples trabajos de investigación que demostraron el grado de asociación entre hiperhomocisteinemia y daño vascular.

Factores asociados a hiperhomocisteinemia

Existen varios factores que influyen en los niveles plasmáticos de HC:

- Edad: los valores de HC se incrementan con la edad. Este fenómeno podría explicarse por trastornos en la ruta metabólica de la HC, la disfunción renal, el descenso en la biodisponibilidad de vitaminas o la disminución hormonal en mujeres posmenopáusicas.

- Sexo: en general, los niveles de HC son más altos en hombres que en mujeres. Los valores más bajos en mujeres premenopáusicas quizá se relacionan con un mayor nivel de estrógenos; de hecho, la homocisteinemia se incrementa en la posmenopausia. Los niveles más bajos de folato, cobalamina y vitamina B6 en varones también podrían explicar estas diferencias.

- Tabaquismo: existe una relación directa entre los niveles de HC y el número de cigarrillos fumados. El tabaquismo se asocia con cambios en el estado redox, lo cual podría influir en el metabolismo; además, los fumadores tienen menores niveles de folato, vitamina B6 y B12 que los no fumadores.

- Nutrición: en tanto que los bajos niveles de ácido fólico y vitaminas B6 y B12 pueden provocar hiperhomocisteinemia, los déficit de folato y vitamina B6 se mencionaron como factores de riesgo.

- Fármacos: los fármacos que interactúan con el metabolismo del folato (metrotexate, carbamazepina, etc.) y de la vitamina B6 (azaribina) pueden incrementar los valores de HC. Asimismo, algunos hipolipemiantes (colestipol, niacina, etc.) llevan a la hiperhomocisteinemia, quizá por interferencia en la absorción de folato.

- Enfermedades: la insuficiencia renal, la psoriasis, el hipotiroidismo, la leucemia linfoblástica aguda y el cáncer son algunos de los trastornos asociados con hiperhomocisteinemia. Aproximadamente el 35% de los pacientes con diabetes mellitus tipo I tienen niveles plasmáticos elevados de tHC; en la diabetes mellitus tipo II, la elevación de los niveles de HC se correlacionan con enfermedad macrovascular y es un factor de predicción de mortalidad.

- Genética: en algunos individuos, los incrementos de HC pueden explicarse por mutaciones (localizadas en el cromosoma 21) en diversos genes.

Patogenia homocisteína/daño vascular

Los autores enfatizan sobre la relación entre enfermedad vascular e hiperhomocisteinemia. Aunque el proceso exacto de la aparición y el desarrollo de la aterosclerosis no se conoce, existen indicios que apoyan la hipótesis de la "respuesta a la lesión". En algunos estudios experimentales, se demostró que la lesión endotelial es proporcional a la dosis de HC aplicada.

La HC provoca lesión y disfunción endotelial y promueve el desarrollo de aterosclerosis mediante inducción de estrés oxidativo, alteración en la producción de óxido nítrico (NO), disminución de las propiedades anticoagulantes de la célula endotelial, aumento de la proliferación de células musculares lisas (CML), modificación oxidativa de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), etcétera.

Estrés oxidativo

La disyunción endotelial puede producirse en distintos niveles y seguro está mediada por los mecanismos oxidativos de la HC. La autooxidación de este aminoácido genera radicales libres, involucrados a su vez en la oxidación de las LDL a nivel endotelial, con su consiguiente depósito en la pared arterial.

Alteraciones en la producción de óxido nítrico

En general, el NO derivado del endotelio es capaz de detoxificar a la HC, lo que inhibe la formación de radicales libres; también es antiagregante plaquetario y vasodilatador. Es común que la exposición a la homocisteína en el largo plazo comprometa estos efectos compensadores.

Disminución de las propiedades anticoagulantes

La HC altera las funciones antitrombóticas del endotelio. El daño endotelial mediado por HC facilita la aparición de sustancias reactivas derivadas del oxígeno que inhiben la formación de prostaciclina endotelial. A nivel plaquetario, existe un aumento en la producción de tromboxano A. La suma de estas alteraciones genera un ambiente trombogénico, con activación de la cascada de la coagulación y modificaciones del tono vascular.

Aumento en la proliferación de CML vasculares

La HC es un potente mitógeno para las CML vascular.

Interacción con LDL

Otro mecanismo aterogénico de la HC es su interacción con las LDL. A nivel endotelial, esta modificación de las LDL incrementa su depósito en la íntima, por medio de la acumulación intracelular en los macrófagos; a su vez, la HC que se internaliza por procesos hidrolíticos provoca la oxidación de los lípidos.

Diagnóstico

Se considera que los valores normales de tHC son de 5 a 15 µM/L; no obstante, se sostiene que valores entre 11 y 14 µM/L en presencia de otros factores de riesgo coronario también pueden ser aterogénicos. Para realizar el diagnóstico de hiperhomocisteinemia se puede utilizar una prueba de tolerancia al administrar una carga de metionina oral. Se realizan las determinaciones de HC en plasma a las 0, 4 y 8 horas y se considera que hay hiperhomocisteinemia cuando los valores obtenidos son mayores a 2 desviaciones estándar por encima del valor promedio.

Tratamiento

El tratamiento de la hiperhomocisteinemia depende de su causa precipitante. Los suplementos de folato en combinación con vitamina B6 y B12 disminuyen la concentración de HC en sangre. No existe un consenso respecto de los niveles plasmáticos de HC a partir de los cuales debería implementarse el tratamiento. Stein propone un esquema basado en la presencia o ausencia de factores de riesgo coronario y sugiere que se inicie el tratamiento en personas sin riesgo cardiovascular cuando los niveles sean de 14 µM/L o mayores y en aquellos con niveles de HC de 11 µM/L o mayores en los que existe enfermedad coronaria comprobada, hipertensión, tabaquismo o hiperlipidemia.

Este esquema acompaña la determinación de los niveles de vitamina B12 en plasma. El tratamiento consiste en la administración de suplementos de ácido fólico y un complejo que contenga las dosis recomendadas de vitamina B6 y B12. Una manera eficaz de administrar ácido fólico es por medio de la ingesta de cereales de uso común compuesto, lo que demostró la reducción de los niveles plasmáticos de HC. Los autores hacen referencia a algunos informes que alertan acerca del daño neurológico que puede ocasionar el tratamiento con ácido fólico en pacientes con déficit de cobalamina, por lo que se recomienda agregar vitamina B12 cuando se lo utilice.

Según los autores, se necesitan estudios clínicos apropiados que comprueben a largo plazo la verdadera utilidad del tratamiento con suplementos vitamínicos de la aterosclerosis, y su eficacia en la reducción de los eventos y la mortalidad cardiovascular. Mientras tanto, este abordaje terapéutico podría tener un efecto favorable en la prevención de la enfermedad cardiovascular.

 

Ref: CARDIO