CARDIOLOGÍA

 

 

TITULO : Revisan el Mecanismo de Acción del Inhibidor Directo de la Renina, Aliskiren

AUTOR : Ichihara A, Sakoda M, Itoh H y colaboradores

TITULO ORIGINAL : New Approaches to Blockade of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: Characteristics and Usefulness of the Direct Renin Inhibitor Aliskiren

CITA : Journal of Pharmacological Sciences 113(4):296-300, Ago 2010

MICRO : El aliskiren es un inhibidor directo de la renina, con propiedades distintivas que lo tornan muy eficaz y seguro. La principal característica es que se asocia con una reducción completa de la actividad de la renina en plasma, un efecto que no se logra con los agentes convencionales que inhiben el sistema de esta enzima.

 

Introducción

La familia de las proteasas del ácido aspártico incluye la renina, la pepsina, la catepsina D y la quimosina. Cada una de estas enzimas tiene dos residuos de ácido aspártico en su sitio activo, necesarios para la actividad catalítica. Las enzimas también tienen un sitio móvil (prosegmento de la prorrenina); cuando está cerrado permanece en la hendidura y sostiene al sustrato (angiotensinógeno) en el sitio activo.

A diferencia de los inhibidores clásicos de la renina creados sobre la base de las características funcionales, con una inhibición débil y una baja biodisponibilidad, el inhibidor directo de la renina (IDR) aliskiren presenta algunas propiedades distintivas que lo tornan particularmente eficaz y seguro.

 

Reducción importante de la actividad plasmática de la renina (APR)

A pesar del tratamiento con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o con antagonistas del receptor 1 de la angiotensina II (ARA), la APR no desaparece por completo, un fenómeno que puede asociarse con la producción de ciertos péptidos con efectos deletéreos a partir del angiotensinógeno. Los IDR son los únicos fármacos que inhiben absolutamente la APR.

Los beta bloqueantes, señalan los autores, disminuyen la APR pero no inhiben la síntesis ni la secreción de la renina asociada con la disminución de la presión arterial, de los niveles de sodio o de angiotensina II. Los IDR son los únicos agentes antihipertensivos que anulan por completo la APR.

 

Especificidad por la renina de los seres humanos

Los IDR tienen una especificidad notoria; si bien la renina es una proteinasa aspártica, la pepsina y la catepsina D responden mucho menos que ésta a los IDR. La acción exclusiva de los IDR sobre la renina se asocia con un riesgo más bajo de efectos adversos (por ejemplo, tos, un efecto común con los IECA). El aliskiren, por su estructura única, tiene una especificidad elevada por la renina humana. El sitio activo de la renina de los seres humanos tiene un "bolsillo" S3SP que no se encuentra en otras proteinasas aspárticas u otras especies de renina. El aliskiren es capaz de ocupar dicho espacio.

 

Vida media del aliskiren

En comparación con otros fármacos antihipertensivos, el aliskiren tiene una vida media terminal de 34 a 41 horas, un fenómeno que permite la ingesta de una única dosis por día, tanto en la hipertensión como en otras enfermedades cardiovasculares. La amlodipina, un antagonista de los canales de calcio, es el único fármaco con una vida media similar. En un estudio reciente se comparó la duración del efecto antihipertensivo de una única dosis de aliskiren, de irbesartán o de ramipril. El aliskiren en dosis de 300 mg se asoció con un descenso de la presión arterial que persistió más de 24 horas; entre las 24 y las 48 horas, el efecto del irbesartán (300 mg) y del ramipril (10 mg) fue muy inferior.

 

Elevada afinidad por los glomérulos y la vasculatura renal

En una investigación en ratas se comprobó que el aliskiren se acumula en los glomérulos y en la vasculatura de los riñones con una afinidad elevada; dicho mecanismo tal vez explique la mayor respuesta renal vasodilatadora al aliskiren en comparación con los IECA y por qué el agregado de este fármaco al tratamiento con losartán, un ARA II, se asocia con un descenso más importante de la albuminuria en los sujetos con hipertensión.

 

Utilidad clínica y seguridad

En los pacientes hipertensos, el tratamiento con aliskiren se vincula con una reducción importante de la presión arterial, dependiente de la dosis. El perfil de seguridad del fármaco es similar al que se observa luego de la administración de placebo o de irbesartán en dosis de 150 mg. En un trabajo, la terapia simultánea con aliskiren y valsartán en las dosis máximas recomendadas se asoció con un descenso más importante de la presión arterial respecto de cada uno de los agentes en forma aislada; el perfil de seguridad fue semejante al del aliskiren y al del valsartán usados como monoterapia.

 

Efectos que explican los beneficios asociados con el aliskiren sobre el corazón y los riñones de los enfermos que reciben IECA o ARA

En el Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID), la administración de 300 mg diarios de aliskiren se asoció con una reducción del cociente urinario de albúmina y creatinina en los enfermos con diabetes tratados con 100 mg de losartán. En el Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT), el tratamiento con 150 mg diarios de aliskiren se vinculó con una reducción de los niveles plasmáticos del péptido natriurético cerebral (BNP) y del fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), así como con una disminución de la concentración urinaria de aldosterona en enfermos con insuficiencia cardíaca clase II a IV, tratados con un IECA o con un ARA II y un beta bloqueante. El beneficio que se logra con el agregado del aliskiren tendría que ver con la inhibición completa de la APR, con la elevada especificidad por la renina de los seres humanos, con la vida media prolongada y con la elevada afinidad por los glomérulos y los vasos renales. La disminución de la APR sería un hecho particularmente importante en este sentido ya que la APR residual en el contexto del tratamiento con los IECA o con los ARA II puede asociarse con el fenómeno de "escape" de la aldosterona (aldosterone breakthrough) y con una reducción sobrestimada de los niveles tisulares de angiotensina II, generada por otras vías: de la quimasa, de la catepsina G o de los receptores tipo 2 de angiotensina.

 

Participación de la APR en el efecto antihipertensivo del aliskiren

La APR podría afectar el efecto antihipertensivo del aliskiren. Los resultados de 3 estudios clínicos sugieren que el fármaco no se asocia con una reducción de la presión arterial en la mayoría de los pacientes con niveles bajos de renina o con concentraciones intermedias o elevadas en quienes la APR no se reduce en forma importante. Sin embargo, el tema ha sido puesto en duda por algunos investigadores quienes encontraron que la APR basal y los cambios en la APR no se asocian con el efecto antihipertensivo del aliskiren, utilizado en forma conjunta con un IECA o con un ARA. Aún así, las modificaciones en la APR se correlacionaron con la reducción de la presión arterial en respuesta al aliskiren.

En una investigación reciente, la disminución de la presión arterial fue independiente de la APR basal y mayor en los sujetos tratados con aliskiren respecto de aquellos que recibieron ramipril. Los hallazgos en conjunto sugieren que el efecto antihipertensivo del aliskiren no sería sólo atribuible a la acción sobre la APR en el aparato yuxtaglomerular sino también a su actividad sobre otras estructuras renales.

 

Posibles efectos adversos del aliskiren, mediados por señales intracelulares derivadas del receptor de la prorrenina

La unión de la renina y de la prorrenina al receptor de la prorrenina activa dos señales, la primera tiene que ver con la activación de la angiotensina II, mientras que en la segunda intervienen mecanismos intracelulares independientes de la angiotensina II.

Si bien todos los inhibidores del sistema de la renina, inclusive el aliskiren, bloquean el primer mecanismo, el aliskiren no afectaría la última vía de señalización, dependiente de la p38MAPK en las células miocárdicas. En teoría, la mayor concentración de renina y de prorrenina durante el tratamiento con aliskiren podría activar vías de señalización intracelular dependientes del receptor de la prorrenina. Sin embargo, algo similar ocurriría en el contexto del tratamiento con IECA y con ARA II; por ende, los efectos adversos potencialmente asociados con el aliskiren también deberían aparecen con la terapia con los otros inhibidores del sistema de la renina. Por su parte, añaden los expertos, con excepción de algunas investigaciones en animales, ningún trabajo sugirió que las vías de señalización intracelular dependientes del receptor de la prorrenina tengan un papel etiopatogénico. Aún así, la expresión del receptor de la prorrenina es mayor en aquellas situaciones en las que los niveles plasmáticos de la renina aumentan. Esta posibilidad, señalan por último los expertos, debe ser evaluada en cada paciente en particular.

 

Ref: CARDIO.