CARDIOLOGÍA

 

 

TITULO : Papel del Levosimendán en la Insuficiencia Cardíaca Aguda Grave

AUTOR : Delaney A, Bradford C, Lee R y colaboradores

TITULO ORIGINAL : Levosimendan for the Treatment of Acute Severe Heart Failure: A Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials

CITA : International Journal of Cardiology 138(3):281-289, Feb 2010

MICRO : El levosimendán es un nuevo agente inotrópico utilizado para tratar la insuficiencia cardíaca aguda grave. Sin embargo, son pocos los trabajos que han evaluado en profundidad los resultados de su administración en estos pacientes.

 

Introducción

La insuficiencia cardíaca es una de las principales causas de morbimortalidad en los países desarrollados. La cantidad de pacientes internados por insuficiencia cardíaca aguda se halla en aumento debido al envejecimiento poblacional y a la mejoría en los tratamientos de la cardiopatía isquémica y de la insuficiencia cardíaca crónica. Los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda grave presentan una mortalidad estimada al año del 30% al 50%; además, este cuadro representa el 2% al 3% de las internaciones anuales.

Luego de corregir el factor precipitante y tratar la causa subyacente del deterioro agudo de la función cardíaca, el tratamiento se centra principalmente en diuréticos y vasodilatadores, combinados con ventilación no invasiva con presión positiva en los casos de edema agudo de pulmón. Cuando el cuadro no responde a estas medidas, se utilizan agentes inotrópicos positivos, como la dobutamina o la milrinona.

Un nuevo agente inotrópico, el levosimendán, actúa sobre la troponina C al estabilizar su unión con el calcio, mejorar el acople actina-miosina y, así, mejorar también la contractilidad cardíaca. Además, produce un efecto vasodilatador que podría ser clínicamente importante.

A partir de los resultados de los primeros estudios, el levosimendán fue recomendado para tratar a los pacientes sintomáticos con insuficiencia cardíaca con bajo gasto. Debido a la reciente publicación de nuevos estudios, los autores realizaron una revisión crítica para evaluar si el levosimendán, comparado con la terapia estándar, se asocia con mejores resultados clínicos, especialmente en la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda grave.

 

Métodos

Se realizó la búsqueda de estudios clínicos aleatorizados y controlados mediante las bases de datos Medline, EMBASE y Cochrane Central Registry of Clinical Trials. Los términos de la búsqueda fueron "levosimendán" o "sensibilidad al calcio". De esta forma se incluyeron los estudios aleatorizados y controlados sobre la comparación de levosimendán con cualquier otro agente en el tratamiento de adultos con insuficiencia cardíaca grave, que informaran por lo menos uno de los siguientes resultados: mortalidad, cambios en los parámetros hemodinámicos (fracción de eyección [FE], índice cardíaco [CI], presión capilar pulmonar [PCP]) y en el péptido natriurético-B (BNP).

Los estudios que comparaban el levosimendán con la dobutamina fueron combinados por separado de aquellos que comparaban el primero con placebo. Se utilizó la información extraída de los estudios primarios para calcular elos odds ratio (OR).

 

Resultados

En total, 19 estudios que enrolaron a 3 650 participantes cumplieron con los criterios de elegibilidad. Entre ellos, 6 estudios que incluyeron a 1 578 participantes compararon el efecto del levosimendán con el placebo e informaron sobre la mortalidad. La estimación combinada del efecto fijo de los OR para mortalidad fue de 0.83 (95% IC 0.62-1.10; p = 0.20), lo que sugiere que el fármaco no fue mejor que el placebo para reducir la mortalidad de la insuficiencia cardíaca aguda.

Se hallaron 8 estudios con un total de 1 979 pacientes que compararon el levosimendán con la dobutamina y brindaron datos sobre la mortalidad. El análisis agrupado demostró que el levosimendán se asoció con una reducción significativa de este parámetro comparado con la dobutamina (OR 0.75, 95% IC 0.61-0.92; p = 0.005).

En cuanto a la comparación de dobutamina contra placebo, se hallaron 3 estudios que incluyeron 301 participantes. La estimación agrupada del OR de la mortalidad para la dobutamina respecto del placebo fue de 1.82 (95% IC 1.06-3.02; p = 0.03), lo que implica un aumento significativo de la mortalidad para la dobutamina frente al placebo en los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda grave.

Sólo 2 estudios compararon el levosimendán con la milrinona y el OR para la mortalidad con levosimendán fue de 0.33 (95% IC 0.05-2.1; p = 0.24). Esto señala que no hay pruebas estadísticamente significativas de que se reduzca la mortalidad de los pacientes tratados con levosimendán.

Al comparar el levosimendán con la dobutamina se observó una estimación exagerada de la eficacia en los trabajos que no se basaron en el protocolo por intención de tratar y en los que no tenían el ocultamiento de la asignación.

Finalmente, el levosimendán se asoció con mejorías en todos los parámetros hemodinámicos evaluados, ya que las inferencias generales se limitaron ya que sólo había pocos trabajos aleatorizados y controlados que mostraban información de cada uno de ellos.

 

Discusión

Al comparar el levosimendán con el placebo, el primero se asoció con una reducción no significativa de la mortalidad y con mejoras significativas de diversos parámetros hemodinámicos junto con una reducción de los valores de BNP. Además, fue superior a la dobutamina y se vinculó con mejoras hemodinámicas, reducción de los niveles de BNP y mayor supervivencia. Sin embargo, dicho hallazgo podría deberse a una mayor mortalidad con el uso de dobutamina antes que a una reducción al usar levosimendán.

El primer punto fuerte del presente trabajo consiste en que se utilizaron los métodos recomendados para realizar revisiones sistemáticas. Otra ventaja es que ésta es la revisión más exhaustiva efectuada hasta la fecha sobre el levosimendán. Por último, los autores se beneficiaron con la culminación de los últimos grandes estudios aleatorizados y controlados.

Entre los puntos débiles se destaca que la calidad metodológica de los estudios incluidos en el análisis fue subóptima. No obstante, cuando se publiquen los estudios grandes que se están llevando a cabo, estas deficiencias serán corregidas. Como no todos los trabajos mostraron los parámetros hemodinámicos o los niveles de BNP, las estimaciones se realizaron sobre la base de una escasa cantidad de medidas y deben interpretarse con cautela. Por último, existe una gran variación en el tiempo de seguimiento: entre 2 y 180 días. Es así como las conclusiones extraídas del presente trabajo se ven un tanto debilitadas.

Sin embargo, los autores consideran que su trabajo es relevante para los médicos. Mientras que la estimación de la mortalidad favoreció al levosimendán sobre el placebo, este resultado no fue estadísticamente significativo. Si bien podría implicar que el levosimendán no ofrecería ventajas en la mortalidad en la población general con insuficiencia cardíaca aguda grave, el análisis agrupado no tendría el suficiente poder estadístico. Por otro lado, el levosimendán podría ser útil en poblaciones seleccionadas, es decir, en aquellas que se recuperarían con el tiempo. También existen ciertas pruebas que apoyan el uso de levosimendán en los sujetos con insuficiencia cardíaca derecha. Los autores afirman que es posible que el levosimendán sea útil, además, en subgrupos de pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, por ejemplo, los tratados con betabloqueantes o aquellos con hipotensión.

El beneficio global del levosimendán sobre la dobutamina también debe ser examinado de cerca. Tal beneficio podría ser sobrevalorado tras la inclusión de estudios aleatorizados y controlados de baja calidad. Como ambas drogas presentan una farmacocinética diferente, no se compararon dosis equivalentes de levosimendán y dobutamina. El estudio SURVIVE, en el cual la dobutamina se administró según los requerimientos clínicos, no demostró un beneficio en la mortalidad.

Al observar que los resultados del presente metanálisis son discordantes con los de los grandes estudios, los autores consideran prudente revisar las investigaciones individuales. La publicación de los estudios CASINO, REVIVE I y REVIVE II podría aclarar esta discrepancia.

Sin embargo, todavía existen preguntas importantes por responder. Resta conocer el papel del levosimendán en los pacientes en lista de espera para un trasplante cardíaco, en aquellos que evolucionan con insuficiencia cardíaca aguda tras una cirugía cardíaca y sobre los que padecen una insuficiencia cardíaca potencialmente reversible de otras etiologías. Por último, el papel de la dobutamina en la insuficiencia cardíaca debe ser evaluado con mayor profundidad.

 

Conclusión

Los autores concluyen señalando que la presente revisión sistemática de 19 trabajos no demostró pruebas sobre el beneficio en la supervivencia al comparar el levosimendán con el placebo. Sin embargo, comprobó una mejoría a nivel hemodinámico y en la supervivencia al compararlo con la dobutamina. Consideran que esto último se debió tal vez a un aumento de la mortalidad con dobutamina o a una reducción de ésta con el levosimendán. Se necesitan más estudios sobre la terapia inotrópica de soporte, especialmente para delinear aún más el papel de la dobutamina en los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda.

 

Ref: CARDIO, NEUMO.