ALERGIA

 

TITULO: Seguridad y Eficacia de Desloratadina en el Tratamiento de las Enfermedades Alérgicas

AUTOR : Berger WE

TITULO ORIGINAL: The Safety and Efficacy of Desloratadine for the Management of Allergic Disease

CITA: Drug Safety 28(12):1101-1118, 2005

MICRO: Los trabajos clínicos y la evaluación poscomercialización en un amplio número de pacientes indican que desloratadina es muy eficaz en pacientes con rinitis alérgica y con urticaria crónica idiopática. Además, tiene un excelente perfil de seguridad.

 

 

En esta revisión, los autores brindan información completa sobre la seguridad y eficacia de desloratadina en el tratamiento de enfermedades alérgicas, entre ellas, rinitis alérgica y urticaria crónica idiopática. Para ello se analizó la bibliografía disponible al respecto hasta 2005.

Enfermedad alérgica

Epidemiología

La rinitis alérgica (RA) es el trastorno respiratorio más frecuente; aparece en un 10% a 25% de la población de todo el mundo y su prevalencia se encuentra en aumento. Influye considerablemente en la calidad de vida y disminuye de manera sustancial la productividad y el rendimiento cognitivo. Según el patrón de aparición de los síntomas, la RA puede ser estacional o perenne. Por lo general, la primera obedece a pólenes u hongos, mientras que la forma persistente con frecuencia la ocasionan alergenos de animales domésticos y ácaros del polvo doméstico, presentes en el aire todo el año. La RA se caracteriza por síntomas nasales -prurito, estornudos, rinorrea y congestión- y extranasales.

Otra enfermedad alérgica frecuente es la urticaria crónica, que puede ser idiopática cuando no se identifica ningún alergeno causal. La urticaria crónica idiopática (UCI) afecta entre el 0.1% y 3% de los habitantes de los EE.UU. y Europa.

Morbilidad

La congestión nasal crónica tal vez sea el síntoma más molesto asociado con la RA; puede alterar considerablemente el sueño, originar irritabilidad diurna y fatiga, falta de concentración, menor productividad y compromiso de la calidad de vida. Se asocia con complicaciones a largo plazo, tales como sinusitis crónica, otitis media y asma. Los estudios epidemiológicos indican que hasta un 38% de los pacientes con RA presenta asma y que hasta un 78% de los sujetos con asma tiene rinitis. En pacientes con UCI, el prurito suele ser el síntoma más molesto.

Inmunopatología

La RA es una enfermedad mediada por IgE contra alergenos particulares. En el proceso participan numerosos tipos celulares, citoquinas y mediadores inflamatorios. La cascada alérgica involucra diversos eventos: la respuesta de fase temprana incluye la desgranulación de los mastocitos mediada por IgE, la liberación de mediadores preformados y la síntesis posterior y rápida de leucotrienos y prostaglandinas. Durante la fase tardía, las células cebadas liberan interleuquinas (IL-4 e IL-13) que activan eosinófilos y basófilos, que migran hacia los tejidos e inducen activación alérgica. La mayor expresión de moléculas de adhesión facilita la migración de estas células en la mucosa, donde sigue la liberación de agentes inflamatorios y mediadores.

En un gran porcentaje de pacientes, la fisiopatología de la UCI no se comprende aún con precisión pero en un 30% a 50% de los casos tiene una etiología autoinmunitaria: se detectan autoanticuerpos contra los receptores de IgE. En el resto de los pacientes, la enfermedad se considera verdaderamente idiopática. Aun así, la histamina es el principal mediador en todas las formas de la enfermedad.

Tratamiento

El objetivo esencial del tratamiento de la RA consiste en mejorar los síntomas y la calidad de vida y evitar las complicaciones. Las pruebas cutáneas son de gran utilidad para identificar los alergenos involucrados e iniciar un programa de eliminación e inmunoterapia específica. Sin embargo, el tratamiento farmacológico por lo general es necesario para reducir las manifestaciones de la enfermedad.

En pacientes con UCI, el objetivo de la terapia radica en controlar rápidamente y durante tiempo sostenido los síntomas de manera tal que el sujeto pueda continuar con sus actividades cotidianas.

Antihistamínicos (AntiH1). Los antiH1 (antes denominados antagonistas de los receptores de histamina, actualmente considerados agonistas inversos de los mismos) por vía oral representan los agentes de primera línea en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Se los clasifica en sedantes o de primera generación y no sedantes o de segunda generación. Los primeros alivian los síntomas pero ocasionan deterioro cognitivo y se asocian con efectos adversos anticolinérgicos. Los de segunda generación -loratadina, desloratadina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, azelastina- resultan mejor tolerados y, por lo general, no ocasionan sedación (con excepción de cetirizina). Los antiH1 de segunda generación tienen menos capacidad de causar sedación que los de primera generación porque son relativamente incapaces de penetrar en el sistema nervioso central. La eficacia clínica de los antiH1 de primera generación se ve superada por los efectos adversos que incluyen sedación, alteraciones cognitivas y manifestaciones colinérgicas, entre ellas, sequedad de boca y ojos, constipación y retención urinaria. Estos últimos son especialmente problemáticos en sujetos de edad avanzada, en pacientes con hipertrofia prostática o con obstrucción urinaria y en individuos con incremento de la presión intraocular.

Los antiH1 de segunda generación que se introdujeron inicialmente (terfenadina y astemizol) se asociaron con efectos adversos cardiovasculares, entre ellos, taquicardia y prolongación del intervalo QT relacionado con torsade de pointes, una arritmia que puede ser mortal. Los pacientes con disfunción hepática y aquellos que reciben drogas que bloquean el metabolismo de los antiH1, tales como los macrólidos y los antimicóticos, están expuestos a más riesgo de presentar esta complicación. Estos fármacos fueron retirados del mercado. Otros antiH1 de segunda generación -loratadina, cetirizina y fexofenadina- no se asocian con prolongación significativa del intervalo QT corregido.

Los trabajos clínicos demostraron que los antiH1 no sedantes alivian rápidamente los síntomas de la RA perenne y estacional, entre ellos, rinorrea, estornudos y prurito nasal como consecuencia de la menor permeabilidad capilar, reducción en la producción de moco y disminución de la vasodilatación.

Como clase, los antiH1 alivian la congestión nasal, uno de los síntomas más molestos de la RA. Desloratadina y fexofenadina se asocian con mejoría significativa del pico de flujo inspiratorio nasal (PFIN) y de la congestión nasal en comparación con placebo. Además, se observó que ambos fármacos y la levocetirizina son útiles para atenuar la respuesta nasal al desafío con monofosfato de adenosina en sujetos con RA perenne, en términos del valor máximo y del área bajo la curva (ABC) de concentración-tiempo para porcentaje de caída del PFIN. Los estudios con desloratadina con desafío en cámara Viena (una unidad de exposición ambiental) revelaron que la droga es sustancialmente más útil que el placebo para reducir la congestión nasal inducida por polen de gramíneas en pacientes con RA estacional.

Las interacciones farmacológicas y entre drogas y alimentos pueden complicar el uso de algunos antiH1 más nuevos. Por lo general, estas interacciones están mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y por el menos conocido sistema de transportadores activos de drogas -polipéptido de transporte de aniones orgánicos (PTAO)- y la glicoproteína P. Las acciones de estos transportadores se conocen mejor para las terapias oncológicas e inmunosupresoras. Sin embargo, a muchos fármacos metabolizados por la CYP3A4 también los afecta la P-glicoproteína, un transportador dependiente de adenosina trifosfato que facilita la eliminación de drogas desde una célula contragradiente de concentración. La P-glicoproteína se encuentra en muchos tejidos, entre ellos, células inmunológicas, canalículos biliares, riñón, glándulas adrenales y pared intestinal, a cuyo nivel puede limitar la absorción de drogas específicas en la luz del intestino.

Fexofenadina se asocia con varias interacciones farmacológicas en las que interviene el sistema CYP, la P-glicoproteína y el transportador PTAO. Diversos estudios mostraron que, como consecuencia de esta interacción, la biodisponibilidad de la droga se reduce considerablemente. Los antiácidos con aluminio y magnesio disminuyen la concentración máxima y el ABC de fexofenadina en aproximadamente un 40%; lo mismo sucede con una dieta rica en sal y con los jugos de pomelo, naranja y manzana.

Los antiH1 también representan la terapia de primera línea en el tratamiento de la UCI. En pacientes con esta enfermedad, reducen las ronchas y el prurito y, por ende, mejoran considerablemente la calidad de vida.

Corticoides tópicos. Se consideran el tratamiento de primera línea en pacientes con RA moderada a grave en virtud de su fuerte acción antiinflamatoria que incluye la inhibición de la síntesis de quemoquinas y citoquinas y el bloqueo de la infiltración celular en la mucosa nasal. Se los considera más eficaces que los antiH1 en el alivio de la congestión nasal, la rinorrea, el prurito y los estornudos; su efecto es mayor cuando se los comienza a utilizar unos días antes de la exposición. Además, deben utilizarse regularmente y no según necesidad, como en el caso de los antiH1. Sin embargo, un trabajo que comparó la eficacia de loratadina y propionato de fluticasona empleados a demanda en pacientes con RA estacional comprobó que el corticoide era más útil. En virtud de que los esteroides no sólo modulan la reacción precoz sino también la reacción en fase tardía, el alivio de los síntomas es máximo varios días después de la dosis inicial.

Otros tratamientos farmacológicos. El cromoglicato de sodio es un estabilizante de las células cebadas que evita la liberación de mediadores inflamatorios que participan en la respuesta alérgica. Es menos eficaz que los antiH1 o los esteroides tópicos. Además, los pacientes no suelen mostrar una buena adhesión porque el fármaco debe aplicarse varias veces por día.

Los antagonistas de los receptores de leucotrienos también son útiles en el tratamiento de la RA. Montelukast, utilizado en forma aislada o en combinación con loratadina, se asocia con mejoría sustancial de los síntomas nasales, oculares y del puntaje sintomático total en pacientes con RA. En sujetos con asma asociada, también se reduce la necesidad de beta agonistas.

La terapia con antiIgE -omalizumab-, un anticuerpo monoclonal murino recombinante humanizado, es otra opción interesante para pacientes con RA. Disminuye los niveles de IgE circulante y la expresión de los receptores de alta afinidad de IgE en células cebadas y basófilos. La inmunoterapia con alergenos es otra alternativa de terapia en pacientes con RA.

Desloratadina

Es un nuevo antiH1 no sedante de acción prolongada, metabolito principal de loratadina. Sufre menos metabolismo hepático de primer paso respecto de loratadina; su vida media de eliminación es de 27 horas. Es eficaz en pacientes con RA y con UCI y está aprobado en los EE.UU. para niños desde los 6 meses de edad. La dosis recomendada en adultos es de 5 mg una vez por día; de 6 a 11 años, 2.5 mg diarios; de 1 a 5 años, 1.25 mg por día y en niños de 6 a 11 meses, 1 mg por día.

Efectos antihistamínicos y antiinflamatorios

Desloratadina es un potente agonista inverso de los receptores H1 de histamina, con mayor afinidad y avidez por estos últimos respecto de otros antiH1 de segunda generación. Es 15 a 20 veces más potente que loratadina y terfenadina y tiene 50 a 194 veces más afinidad que cetirizina, loratadina y fexofenadina. Además, no se une a los receptores de dopamina, bradiquinina o GABA.

Diversos estudios mostraron que desloratina tiene propiedades antiinflamatorias que suprimen la fase precoz y tardía de las respuestas alérgicas. La droga bloquea la liberación de histamina mediada y no mediada por IgE de células cebadas y basófilos; además, bloquea la liberación de triptasa, leucotrieno C4 y prostaglandina D2. La inhibición de los mediadores de fase tardía reduce la secreción de mucina y la congestión nasal. Desloratadina disminuye la liberación de IL-3, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. También tiene un rápido inicio de acción; una hora después de la administración ya se observa mejoría sintomática. El perfil farmacocinético de la droga no se afecta sustancialmente por la edad del paciente, el sexo o la raza; sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal o hepática debe reducirse la dosis.

Eficacia clínica

RA. Los trabajos clínicos al respecto revelaron que dosis de desloratadina de 5 mg a 20 mg por día son igualmente eficaces y seguras en pacientes con RA estacional. La administración de 5 mg se asocia con reducción rápida de los síntomas nasales y no nasales durante la estación polínica. Por su parte, recientemente el panel de la Organización Mundial de la Salud -Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma- describió la relación entre la RA y la enfermedad asmática; las recomendaciones sugieren que el tratamiento óptimo debe abordar la vía aérea alta y baja. En este contexto, desloratadina demostró ser eficaz en el alivio de los síntomas que comprometen ambas localizaciones del árbol respiratorio. Aun así, cabe mencionar que desloratadina no está indicada para el alivio de los síntomas asmáticos. Las investigaciones demostraron que desloratadina reduce considerablemente el puntaje sintomático total en pacientes con rinitis perenne, en términos de manifestaciones oculares y no oculares.

UCI. Desloratadina reduce la intensidad del prurito, el número y tamaño de las ronchas y las alteraciones del sueño asociadas con la enfermedad, efectos que inducen una mejoría sustancial en la calidad de vida. Se ha observado que desloratadina, en combinación con montelukast, es muy eficaz en el tratamiento de la UCI. La combinación parece ser sustancialmente más útil que el antiH1 usado en forma aislada.

Parámetros de calidad de vida. La terapia con desloratadina mejora la calidad de vida en pacientes con RA y con UCI. Un estudio aleatorizado de comparación entre desloratadina y budesonida mostró que ambas terapias se asocian con un incremento semejante en el PFIN y con mejoría similar en los dominios del cuestionario de calidad de vida Rhinoconjuntivitis Quality of Life Questionnaire. Asimismo, en pacientes con UCI, el cuestionario Dermatology Life Quality Index demostró mejoría importante de este parámetro al cambiar el tratamiento con loratadina, cetirizina o fexofenadina por desloratadina sola o en combinación con montelukast.

Efectos sobre la congestión nasal

El alivio de la congestión nasal es un objetivo importante, dado que ocasiona alteración importante de la calidad del sueño y, en consecuencia, de las actividades cotidianas. Los antiH1 más nuevos por lo general son eficaces en este sentido; también pueden utilizarse en combinación con descongestivos orales. Desloratadina posee varias propiedades antiinflamatorias que influyen en la fisiopatología de la congestión nasal y numerosos estudios clínicos indicaron que disminuye considerablemente este síntoma.

Seguridad y tolerancia de desloratadina

El perfil de seguridad de desloratadina es semejante al de placebo, tal como lo revelaron investigaciones en pacientes con RA y con UCI. La mayor parte de los efectos adversos es de intensidad leve a moderada e incluyen, entre otros, cefalea, sequedad de boca, somnolencia y manifestaciones gastrointestinales. Por lo general, la terapia no debe interrumpirse por manifestaciones secundarias. Luego de una amplia revisión, la Food and Drug Administration concluyó que la droga es segura en la población pediátrica.

Seguridad neurológica y cardiovascular. Las investigaciones in vitro e in vivo confirmaron que desloratadina, aun cuando se la emplea en dosis más altas que las recomendadas, no causa efectos en el sistema nervioso central. En estudios que aplicaron el Maintenance of Wakefulness Test y el Multiple Sleep Latency Test, desloratadina no fue diferente al placebo. Por el contrario, difenhidramina y prometazina ocasionaron cambios importantes en ambos parámetros.

El alcohol puede comprometer el rendimiento, en especial cuando se ingiere simultáneamente con antiH1 sedantes. No obstante, desloratadina no incrementa los efectos del alcohol.

La droga no se asocia con mayor toxicidad cardiovascular. Las concentraciones de hasta 10 µmol/l no afectan los canales cardíacos de potasio. Los autores señalan que el bloqueo de esta estructura en el hombre se acompaña de prolongación del intervalo QT corregido, torsades de pointes y muerte súbita cardíaca. Además, se comprobó que desloratadina no modifica la presión arterial, la frecuencia cardíaca o los parámetros electrocardiográficos. No se han observado efectos cardiovasculares adversos, inclusive con concentraciones elevadas del fármaco.

Interacción medicamentosa y con alimentos: mejor perfil

Desloratadina es metabolizada por el sistema CYP. La administración simultánea de cimetidina (un inhibidor de CYP3A4, 2D6, 1A2 y 2C19) no ocasiona cambios clínicamente relevantes en la concentración máxima y ABC24 de desloratadina y 3-OH desloratadina (su principal metabolito). Asimismo, el tratamiento con 7.5 mg de desloratadina con ketoconazol o eritromicina no se acompaña de modificaciones electrocardiográficas o en los parámetros farmacocinéticos. Desloratadina y su metabolito no inhiben otros agentes metabolizados por isoenzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 0 3A4. A su vez, las investigaciones in vitro mostraron que la droga no bloquea a la glicoproteína P. El fármaco puede ingerirse con alimentos o sin ellos.

Estudios de vigilancia poscomercialización

Involucraron más de 47 000 pacientes tratados en Alemania y confirmaron una reducción significativa en los síntomas nasales, oculares y dermatológicos; luego del tratamiento, sólo el 6% de los individuos tratados con desloratadina presentó congestión nasal moderada o grave. El índice de eventos adversos fue muy bajo, del 0.44%. Las manifestaciones secundarias más comunes incluyeron fatiga, cefalea, náuseas, sequedad de boca y diarrea; sin embargo, la mayoría fue de intensidad leve o moderada.

Conclusión

Los antiH1 constituyen la terapia de primera línea en pacientes con RA o UCI. En ambas enfermedades, numerosos trabajos clínicos confirmaron la utilidad y seguridad de desloratadina.

 

Ref: ALERG